171999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolszármazékok előállítására
171999 8 Az új vegyületeket a kiindulási anyagok és az eljárási mód megválasztása szerint optikai antipódokként vagy racemátokként, vagy abban az esetben ha legalább két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, izomerkeverékek (racemátkeverékek) alakjában nyerhetjük A keletkezett izomerkeverékeket (racemátkeverékeket) alkotórészeik fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján az önmagukban ismert módszerek'szerint választhatjuk a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátra. Az elválasztás történhet például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással A keletkezett racemátok az önmagukban ismert módszerek szerint álaszthatók szét, például egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosí tással, mikroorganizmusok segítségével, vagy valamely a racém vegyülettel sót képző optikailag aktív savval történő reagál tatással, és az így keletkezett sók például különböző oldhatóságuk alapján a diasztereomerekre történő szétválasztásával, melyekből az antipódok egy alkalmas anyaggal felszabadíthatók Különösen használatos optikailag aktív savak például a borkősav, a di-o-toluil-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforszulfonsav vagy a kinasav D- és L-alakja. Előnyösen a két antipód közül a hatásosabbat különítjük el. Az új hatóanyagokat perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagoljuk Az adagolt mennyiség függ az adagolás módjától, a fajtától, a kortól és egyéni érzékenységtől. A szabad bázisok vagy a gyógyászatban alkalmazható sók napi adagja melegvérűekre számítva 0,1 mg/kg — 3 mg/kg A megfelelő dózisforrnák, mint a drazsék, tabletták, kúpok vagy ampullák előnyösen 0,5-50 mg-ot tartalmaznak valamely találmány szerinti hatóanyagból. A perorális adagolásra alkalmas dózisformák előnyösen 0,5-50% I általános képletű vegyületet, vagy ennek valamely gyógyászatban alkalmazható sóját tartalmazzák hatóanyagként Ezek előállítására a hatóanyagot szilárd, por alakú hordozóanyagokkal, például laktózzal, szaharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy aminopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusverőporral, cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálva, adott esetben sikosítóanyagok, például magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolén hozzáadásával tabletta vagy drazsé alakra dolgozzuk fel. A drazsékat bevonhatjuk például tömény cukoroldatokkal, melyek például még gumiarábikumot, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak. A drazsékat bevonhatjuk továbbá lakkokkal, melyek illékony szerves oldószerekben vagy oldószerelegyekben oldottak Ezekhez a bevonatokhoz szmezőanyagokat adhatunk a különböző hatóanyagokat tartalmazó dózisformák megkülönböztetésére. Más, orális adagolásra alkalmas dózisforma a zselatinból készült összerakható kapszula, valamint a puha, zselatinból és- lágyító anyagból, például glicerinből készült zárt kapszula. Az összerakható kapszula a hatóanyagot előnyösen granulátum alakjában tartalmazza, keverve például töltőanyagokkal, például kukoricakeményítővel és/vagy sikosítóanyagokkal, például talkummal vagy magnéziumsztearáttal, és adott esetben stabilizátorokkal, 5 például nátriummetabiszulfíttal (Na2S 2 0 5 ) vagy ászkorbinsawal. A puha kapszulában a hatóanyag előnyösen egy megfelelő folyadékban, például folyékony polietilénglikolokban oldott vagy szuszpendált, és szintén tartalmazhat stabilizátorokat 10 Rektális adagolásra alkalmas dózisforma a kúp, mely a hatóanyag és egy kúpalapmassza keverékéből áll. Kúpalapmasszának például a természetes vagy szintetikus úton előállított trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilénglikolok és a 15 hosszúszénláncú alkanolok felelnek meg. Rektális adagolásra alkalmas további dózisforma a zselatin-rektálkapszula, mely a hatóanyag és egy alapmassza kombinációja Alapmasszának ebben az esetben például a folyékony trigliceridek, polieti-20 lénglikolok vagy a paraffin-szénhidrogének felelnek meg. A parenterális, főként intramuszkuláris adagolásra alkalmas ampullák előnyösen valamely hatóanyag vízoldható sóját tartalmazzák előnyösen 25 0,2—5% koncentrációban, adott esetben megfelelő stabilizáló- és pufferanyagokkal együtt, vizes oldatban. A következő előiratok a tabletták, drazsék, kúpok és ampullák előállításának közelebbi bemu-30 tatására szolgálnak: a) 50,0 g N-propil-l-[2-(o-klórbenzoil>4-klórfenil]-5-[(dimetilamino>metil]-lH-l,2,4'triazol-3-karb-35 oxamidot összekeverünk 500 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel, a keveréket 8g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük, és egy szitán keresztül granuláljuk Szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnézium-40 sztearátot és 20 g finoman diszpergált szilíciumdioxidot keverünk hozzá, és a keveréket 10 000 darab, egyenként 105,0 mg súlyú és 5,0 mg hatóanyagot tartalmazó tabletákká préseljük, melyeket kívánt esetben az adagoláshoz való 45 finomabb alkalmazkodás céljából osztórovátkával láthatunk el. b) 2,50g N-etil-l-[2-(oklórbenzoil>4-klórfenil]-5-[(dimetilamino>metil]-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamidot 16 g kukoricakeményítővel és 6 g finoman 50 diszpergált szilíciumoxiddal jól összekeverünk A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin körülbelül 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával megnedvesítjük egy III (Pb. Helv. V) jelű szitán át granuláljuk A granulátumot 55 körülbelül 14 órán át szárítjuk, és ezután egy IlI-IIIa jelű szitán áttörjük Ezt követően 16 g kukoricakeményítővel, 16 g talkummal és 2g magnézhimsztearáttal keverjük össze, és 1000 darab drazsévá préseljük Ezt 2g lakkból, 7,5 g gumi-60 arábikumból, Q15g színezőanyagból, 2g finoman diszpergált szilíciumdioxidból, 25 g talkumból és 53,35 g cukorból készült tömény sziruppal bevonjuk és szárítjuk Az így előállított drazsék súlya egyenként 162,5 mg és 2,5 mg hatóanyagot tartal-65 máznak
