171999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazolszármazékok előállítására
9 171999 10 c) 10,0 g N-Propil-l-[2-(o-klórbenzoU>4-klórfenil J- 5-{( dime tilamino)- metil]- 1H-1,2,4- triazol- 3- karboxamidot 1990g finoman eldörzsölt kúpalapmasszával (például kakaóvajjal) alaposan összekeverünk, majd megolvasztjuk Ezt az olvadékot keveréssel homogenizáljuk, és 1000 darab, egyenként 2 g' súlyú kúppá öntjük A kúpok egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak d) 2,0 g N-etü-l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klórfenil]-5[(dimetilamino)-metil]-lH-i)2,4-triazol-3-karboxamid-hMrokiorid 1 liter vízzel készült oldatát 1000 ampullába töltjük és sterilizáljuk Az ampullák egyenként 2 mg hatóanyagot tartalmaznak 0,2%-os vizes oldat alakjában. A következő példák az I általános képletű vegyületek, valamint a még nem ismert kiindulási anyagok előállításának közelebbi bemutatására szolgálnak, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 4,37 g (0,01 mól) nyers N-etil-l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klórfenil]-5-klórmetil-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid és 0,15 g nátriumjodid 80 ml metanollal készített keverékéhez 4,0 ml 33%-os etanolos dimetilamin-oldatot adunk, és 4 ^Srán át keverjük és forraljuk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk A maradékhoz vizet és telített nátriumkarbonát-oldatot adunk, míg a pH 10 nem lesz, majd kétszer extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázist vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk A maradékot izopropanólból átkristályosítjuk, majd vákuumban szárítjuk, így az N-etil-l-[2-(o-klórbenz oil)-4-kló rfenü]-5-[(dimetilamino>metil]-lH-1,2,4--triazol-3-karboxamidot kapjuk, mely 131-133°-on olvad Kitermelés: 3,8g. Az oxalát olvadáspontja: 195-200° (bomlás közben). Ugyenezzel a módszerrel nyerjük 4,51 g nyers N-propil-l-[2-(o-klórbenzoil>4-klórfenil]-5-(klórmetü)-lH.l,2,4-triazol-3-karboxamidból az N-propil-1--[ 2- (o- klórben zoil)- 4- klórfen fl]-5-[(dimetilamino)- metil ]-lH-1,2,4- triazol- 3-karboxamidot, mely éterből történő átkristályosítás után 110—113°-on olvad Kitermelés: 3,45 g A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,95 g (0,02 mól) l-[2-(o-klórbenzoü>4-klórfenil]- 5-(klórmetil> l'H-1,2,4-triazol-3-karbonsavra (1 molekula kristály metanolt tartalmaz, vesd össze a 2 159 527 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat 32 oldalán leírtakkal) 40 ml oxalilkloridot öntünk, és egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. A tiszta sárgaszínű oldatot vákuumban 40°-on bepároljuk, és a maradékhoz az oxalilklorid teljes eltávolítása céljából 100 ml toluolt adunk, és ismét bepároljuk vákuumban és 40C°-on. A keletkezett nyers l-[2-(o-klórbenzoil)-4-klórfe nil ]- 5- (klórmetilj- lH-1,2,4-triazol-3-karbonilkloridot 80ml dioxánban oldjuk, és szobahőmérsékleten 30 perc alatt 1,98 g (0,044 mól) etilamin 5 30 ml dioxánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Eközben az etilamin-hidroklorid lassan kiválik A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk A maradékhoz jeges vizet és étert adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és egymást követően 10 hideg 1 n sósavval, hideg 0,1 n nátriumhidroxid-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk Szárítás és vákuumba történő bepárlás után a nyers N-et il-1 - [ 2<o-klórbenzoil>4-Wórfenil]-5-(Wórmetil> -lH-l,2,4-triazol-3-karboxamidot kapjuk 15 Ugyanilyen módszerrel nyerjük 8,95 g l-[2-(o- klór benzoil>4-klórfenil]- 5-(klórmetil> lH-1,2,4-triazol- 3-karbonsavból (1 molekula kristály metán olt tartalmaz) savkloridon át 2,60 g n-propilamin felhasználásával a nyers N-propil-l-[2-(o-klórben-20 zoil)-4-klórfenil]-5-(klórmetü>lH-l,2,4,-triazol-3--karboxamidot. 2 példa 25 11,5 g (0,03 mól) N-etü-6-(oklórfenü>8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a], [l,4]benzodiazepin-2-karboxamid 39 ml 85%-os technikai minőségű hangyasavval készített oldatához 23 ml 36%-os vizes formalde-30 hidoldatot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át melegítjük 100°-on. Ezután a reakcióelegyet 4 órán át melegítjük 100°-on. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és a nemkívánatos semleges részt éterrel extraháljuk A savas vizes fázishoz 35 tömény nátriumhidroxid-oldatot adunk, míg a pH-érték 11 nem lesz. A kicsapódó nyersterméket éterben oldjuk A szerves extraktumokat kétszer mossuk vízzel és egyszer telített nátriumklorid-oldattal, majd nátriumszulfát felett szárítjuk, és 40 vákuumban bepároljuk A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így vákuumban történő szárítás után kapjuk az N-etil-l-[2-(o-klórbenzoil)-4--kló rfenü]- 5-[(dimetilamino> metil]-lH-1,2,4- triazol-3-karboxamidot, mely 131-133°-on olvad Kiter-45 melés: 8,80g Az oxalát olvadáspontja: 195-200° (bomlás közben). Ugyanilyen módszerrel nyerjük ll,9g N-oropil-6-(o-klórfenil>8-klór-4H-s-triazolo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-2-karboxamidból az N-propil-l-[2-(o-klór-50 benzoil)-4-kló rfenü ]-5-[(dimetüamino)-metü]-lH-1,2,4-triazol-3-karboxamidot, mely éterből történő átkristályosítás után 110-113°-on olvad. Kitermelés: 9,6 g 3. példa 35,0 g (0,0835 mól) l-[2-(o-klórbenzoil>4-klórfenil]-5-[(dimetilamino>metil]-lH-l,2,4-triazol-3-karbonsavat 175 ml tionilkloridban 90 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A tiszta oldatot vákuumban 40C°-on bepároljuk, és a maradékot a tionilklorid teljes eltávolítása céljából 100 ml vízmentes toluolban oldjuk, és ismét bepároljuk A keletkezett nyers savklorid-hidrokloridot 350 ml 5
