171951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-5-il-alkanol-származékok előállítására
3 171951 4 Az R2 COOH általános képletű sav funkciós származékaként, ahol R2 jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, a sav anhidridjét vagy halogenidjét, különösen bromidját vagy kloridját használhatjuk. Az észterezést előnyösen egy ásványi bázis, mint nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid vagy egy szerves bázis, mint piridin, kollidin vagy trietilamin jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol n jelentése 3 vagy 5 Rí jelentése hidrogénatom és R jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, oly módon, hogy egy II' általános képletű vegyületet, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport, R'i jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkil-csoport és n" jelentése 2 vagy 4 egy redukálószerrel reagáltatunk. Ekkor egy I'A általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése a fenti és n'" jelentése n" + 1, ahol n" jelentése a fenti. Az I általános képletű vegyületek értékes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Figyelemreméltó antilipolitikus hatásuk van, csökkentik a plazma szabad zsírsav-tartalmát. Különösen aktívak az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke 3 vagy 5. E vegyületeket ezért gyógyszerek hatóanyagaként használhatjuk. Terápiás célra különösen alkalmasak az olyan készítmények, melyek hatóanyaga olyan I általános képletű vegyület, ahol n értéke 3 vagy 5, illletve ahol n értéke 3 vagy 5 és Rt hidrogénatom, ezek közül is azok, amelyek hatóanyagként 2-metil-tiazol-5-il-propanolt vagy 2-propil-tiazol-5-il-pentanolt tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerek a humán terápiában használhatók, különösen akut és krónikus hiperlipémia, ateromatózis eredetű koronáriás és kardiális elégtelenségek és krónikus anginás állapotok kezelésére. A vegyületek szokásos dózisa az egyes vegyületektől, a kezelt egyéntől, a betegség fajtájától és súlyosságától függ. A vegyületek orális dózisa felnőtt embernek napi 0,1 —2,5 gramm. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint olyan gyógyászati készítményekké alakítjuk, amelyek hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak. Ezeket a gyógyszereket orális vagy parenterális beadásra alkalmas formában készítjük el. így készíthetünk a humán terápiában szokásosan használt szilárd vagy folyékony készítményeket például bevonat nélküli vagy cukorbevonatos tablettákat, zselatinkapszulákat, granulákat, kúpokat, és injektálható készítményeket. Mindezeketa szokásos módszerekkel állítjuk elő. c A hatóanyagot vagy hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagokkal és segédanyagokkal, így talkummal, arabmézgával, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes és nem-vizes vivőanyagokkal, állati és növényi zsira-, dákokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő-, diszpergáló- és emulgeálószerekkel és/vagy tartósítószerekkel keverjük össze. A találmány szerinti eljárásban kiindulási vegyületként használt II átalános képletű vegyületeket egy III általános képletű tioamidból, ahol R jelentése 1—5 szénatomos alkil-csoport, állíthatjuk elő 5 oly módon, hogy ez utóbbi vegyületet egy IV általános képletű vegyülettel, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, n' jelentése 1 és 6 közötti egész szám és R2 jelentése 1—5 szénatomos alkil-csoport, reagáltatjuk egy szerves oldószerben. Ek-10 kor olyan II általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rj jelentése 1—5 szénatomos alkil-csoport. E vegyületet kívánt esetben hidrolízissel Rj szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó II általános képletű vegyületté alakíthatjuk. 15 A III általános képletű tioamidokat, ahol R jelentése 1—5 szénatomos alkil-csoport, Gilbert és Rumanowsky módszerével (C. A. 65, 20 020 e) állíthatjuk elő. Az olyan IV általános képletű vegyületeket, 20 ahol Hal jelentése brómatom, míg R2 és n' jelentése a fenti, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű vegyületet, ahol R2 és n' jelentése a fenti, egy szerves oldószerben brómozunk a Helv. Cim. Acta, 33, 503 (1950) közle-25 menyben ismertetetthez hasonló módon. Az olyan IV általános képletű vegyületeket, ahol Hal jelentése klóratom, és R2 és n' jelentése a fenti, oly módon állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű vegyületet, ahol R2 és n' jelen-30 tése a fenti, klórgázzal klórozunk szerves oldószerben. Az V általános képletű észterek legnagyobbrészt ismert vegyületek, amelyek nem ismeretesek közülük, azokat az ismert észterek hidrolízisével és a 35 hidrolízis-termék észterezésével állíthatjuk elő. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 2-Metil-tiazol-5-il-propanol 45 125 ml tetrahidrofurán és 3,42 g lítium-alumínium-hidrid keverékét mintegy 10C°-ra hűtjük le, azután keverés közben, 10—15C° hőmérsékleten 10,9 g 2-rnefil-tiazol-5-il-propánsav-metilészter 70 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá 50 lassú ütemben. Ezután a reakcióelegyet mintegy 30 percig keverjük tovább. Ekkor 20% vizet tartalmazó tetrahidrofuránt adunk lassú ütemben a reakcióelegyhez, majd a reakcióelegyet szűrjük, és a kiszűrt anyagot etilacetáttal mossuk, a szűrletet 55 magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentettt nyomáson bepároljuk. 8,4 g nyers terméket kapunk, amelyet vákuumban desztillálunk. 6,4 g 2-metil-tiazol-5-il-propanolt kapunk, amely 0,05 mmHg nyomáson 106 C°-on forr. 60 Elemi összetétele: C7 Hí i NOS számított: C = 53,47%, H = 7,05%, N" = 8,90%, S = 20,39%, tálát: C = 53,2%, H = 7,2%, 65 N = 8,6%, S = 20,1%. 2
