171950. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazol-származékok előállítására
11 171950 12 5. példa 5<2-Propil-tiazol-5-il)-2,4-pentadiénsav-etilészter Hasonló módon járunk el, mint a 3. példában, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 2-propil-tiazol-5-il-karboxaldehidet és etil-dietil-foszfono-krotonátot használunk. 52 C° olvadáspontú 5<?-propil-tiazol-5-il)-2,4-pentadiénsav-etilésztert kapunk. Elemi összetétele: CnH13 N0 2 S számított: talált: C =62,12%, N = 5,57%, C =62,3%, N = 5,5%, H = 6,82%, S =12,76%, H = 7,1%, S =12,8%. 6. példa 2-Propil-tiazol-5-il-pentánsav-hemietándiszurfonát Az 5. példa szerinti módon előállított 5-(2-propil-tiazol-5-il)-2,4-pentadiénsav-etilésztert 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük hasonló módon, mint azt a 4. példában leírtuk. A kapott terméket elszappanosítjuk. 2-propil-tiazol-5-il-pentánsavat kapunk, amelyet etándiszulfonsawal reagáltatunk. Ekkor 124C° olvadáspontú 2-propil-tiazol-5-il-pentánsav-hemietándiszulfonátot kapunk. Elemi összetétele: Ci2 H 20 NO 2 S 2 számított talált: C =44,70%, N = 4,34%, C =44,9%, N = 4,3%, H = 6,25%, S =19,84%, H = 6,2%, S =19,8%. Gyógyászati készítmények előállítása a) Tabletta Tablettákat készítünk az alábbi összetétellel 2-metil-tiazol-5-il-propánsav 300 mg egy tabletta készítéséhez elegendő mennyiségű hordozó- és segédanyag. Hordozó- és segédanyagként laktózt, búzakeményítőt, rizskeményítőt, magnéziumsztearátot és talkumot használunk. b) Zselatinkapszula Zselatinkapszulákat készítünk az alábbi összetétellel 2-metil-tiazol-5-il-pentánsav 300 mg hordozó- és segédanyag 350 mg -ig 10 15 Hordozó- és segédanyagként talkumot, magnéziumsztearátot és aeroszilt használunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai vizsgálata 1. Akut toxicitás Az akut toxicitást tíz egérből álló csoportokon vizsgáltuk. Az egerek súlya 18-22g volt. A vegyületet karboximetil-cellulózzal készített szuszpenzió alakjában intraperitoneálisan adtuk be az állatoknak. Az álaltokat egy héten át figyeltük. A letalis dózis (LD50) meghatározásánál az alábbi eredményeket kaptuk: A kiindulási vegyületként használt 2-propil-tia- 20 zol-5-il-karboxaldehidet 2-propil-tiazol-5-il-metanolból mangándioxiddal állíthatjuk elő benzolban. 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A vegyületet ismertető példa száma LD50 mg/kg 1. 2. 4. 2. Antilipolitikus aktivitás >1000 =* 600 =* 500 E kísérletünk során megvizsgáltuk^ plazma szabad zsírsav tartalmát. A kísérlethez Sprague Dawley S. P. F. törzshöz tartozó, 180-200 g súlyú hím patkányokat használtunk. Az állatokat 24 órán át éheztettük, azután orálisan beadtuk nekik a vizsgált vegyületet. A beadás után egy órával az állatokat a nyaki verőér átmetszésével levágtuk, és a vérmintában meghatároztuk a szabad zsírsav mennyiségét. A szabad zsírsavak extrakcióját V. P. Dole (J.Clin. Invest. 38, 1544-1554 (1959)] D. L. Trout, H. H. Estes Jr. és S. J. Friedberg (J. Lipid. Res. 1960, 1, 199-202) által módosított módszerével végeztük. A foszfolipidektől elkülönített plazma-extraktum elemzését kolorimetriásan végeztük A. Anthonis módszerével (J. Lipid. Res, 1965, 6, 307-312). Meghatároztuk a vizsgálandó vegyületeknek azt a dózisát, amely a kísérleti körülmények között a kontrollhoz viszonyítva 50%-kal csökkentette a szabad zsírsav mennyiségét. (AD50 )- Az alábbi eredményeket kaptuk: A vegyületet ismertető példa száma ADso mg/kg ~5 ~1,5 ~5 Az eredményekből arra a következtetésre jutottunk, hogy az 1., 2. és 4. példában bemutatott vegyületek kifejezett antilipolitikus aktivitással rendelkeznek. 6
