171946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11alfa, 15alfa-tetrahidropiriniloxi-omega-aril-prosztaglandin-származékok előállítására

11 171946 12 adunk hozzá, 3x10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 1 g 9-oxo-l la,l 5ot-bisz(tetrah i d r o piran-2-iloxi)-l 6-(p-metil-fenil)-5-cisz-l 3-transzco-tetranorprosztadiénsavat kapunk. Az oszlop- 5 kro matográfiával kivitelezett tisztítás után 575 mg tiszta terméket kapunk. Az így előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroform) a karbonilcsoportra jellemzően az 1735 és 1710 cm-1

és a transz- 10 -helyzetű kettős kötésre jellemzően a 965 cm-1 hullámhosszakon figyelhető meg elnyelési maximum. 15 16. példa A 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ß-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4--(p-metoxi-fenil)-l -transz-buten-1 -il]- 20 -ciklopent-1 a-il/-acetaldehid-7-hemiketál előállítása (kiindulási anyag) 15 ml vízmentes toluolban 2,2 mM 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ß-[3a-(tetrahidropi- 25 ran-2 -iloxi) -4-(p-metoxi-fenil)-l -transz-buten-1 -ü]ciklopent-la-il/-ecetsav-7-laktont oldunk, az oldatot —78 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután vízmentes nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként úgy adunk hozzá 5,0 ml, n-hexánnal készült 20%-os diizobu- 30 til-alumíniumhidridet (Alfa Inorganics), hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen —65 C° fölé (15 perc). 45 percen át -78 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, míg a gázfejlődés meg- 35 szűnik. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 100 ml étert adunk az elegyhez, 4x20 ml 50%-os vizes nátrium-káliumtartarát-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékot kromatográfiás 40 úton tisztítjuk, amikor 900 mg (kitermelés 84%) 2-/5a-hidroxi-3a<tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 4-(p-metoxi-fenii)-l -transz-buten-1 -il]-ciklopent-l a-il/-acetaldehid-7-hemiketált kapunk. 45 17. példa A 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 50 -2/3-[3/J<tetrahidropiran-2-iloxi)-4--(p-metoxi-fenil)-l -transz-buten-1 --il]-ciklopent-l a-il/-acetaldehid-7-hemiketál előállítása (kiindulási anyag) 55 15 ml vízmentes toluolban 2,68 mM 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 2j3-[30-(tetrahidropiran-2 -iloxi)-4-(p-metoxifenil)-l -transz-buten-1 -il]-ciklopent- -la-il/-ecetsav-7-laktont oldunk, az oldatot 60 -78 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután vízmentes nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként úgy adunk hozzá 8,0 ml, n-hexánnal készült 20%-os izobutil-alumíniumhidridet (Alfa Inorganics), hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen —65 C° 65 fölé (15 perc). 45 percen át —78 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 100 ml étert adunk az elegyhez, 4x20 ml 50%-os vizes nátrium-káliumtartarátoldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, amikor 1150 mg (kitermelés 87%) 2-/5a-hidroxi-3a<tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-[3j3<tetrahidropiran-2-iloxi)-4- (p-metoxi-fenil)-l -transzbuten-1 -il]-ciklopent-l a-il/-acetaldehid-7-hemiketált kapunk. 18. példa A 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-(p-metoxi-fenil)-5-cisz-l 3--transz-w-tetranorprosztadiénsav előállítása 7,4 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 3720 mg (8,55 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk. Az oldathoz vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 7,9 ml (15,3 mM), vízmentes dimetilszulfoxiddal készített 1,96 mólos nátrium-metil-szulfinilmetid-oldatot adunk. Az így kapott vörös színű, ilidszármazékot tartalmazó reakcióelegyhez cseppenként, 20 perc alatt, 900 mg (1,84 mM), 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-(p -metoxi-fenil)-l -transz-buten-1 -il]-ciklopent-l -il/-acetaldehid-7-hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd jeges vízhez öntjük. 10%-os, vizes sósav-oldattal 3-ra állítjuk be a bázikus oldat pH-ját, majd 3x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot kapunk. Ezt etilacetáthoz adjuk és szűrjük. A szűrletet szilikagél (Baker „Analyzed" Reagent, 60—200 mesh) oszlopon, az eluálást kloroformmal, majd etilacetáttal végezve kromatografáljuk. A magasabb Rf-értékkel jellemezhető szennyezőanyagok eltávolítása után 762 mg tiszta 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 6 -( p -metoxi-fenil)-5-cisz-l 3-transz- co-tetranorprosztadiénsavat kapunk. Az így előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroform) a karbonilcsoportra jellemző 1715 cm-1

és a transz-helyzetű kettős kötésre jellemző 970 cm-1

hullámhosszon látszik elnyelési maximum. 19. példa A 9a-hidroxi-11 a,l 5/3-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-l 6-(p-metoxi-fenil)-5-cisz-l 3--transz-co-tetranorprosztadiénsav előállítása 9,7 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 4876 mg (10,95 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfónium-6