171946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11alfa, 15alfa-tetrahidropiriniloxi-omega-aril-prosztaglandin-származékok előállítására
9 171946 10 -1 la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)16-fenil-13--transz-w-tetranorproszténsavat oldunk, az oldatot -15C0 és -20 C° közötti hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,163 ml (0,408 mM) Jones-reagenst adunk hozzá. 15 percen 5 át hidegen keverjük a reakcióelegyet, majd 0,194 ml izopropanolt adunk hozzá. Ezt követően további 5 percen át keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk az elegyet. A szerves oldószeres oldatot kétszer vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal 10 mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 9 -0 xo -11 a,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenil-13-transz-a>-tetranorproszténsavat kapunk. IR-spektrum: jellemző sávok 1735 és 1710 cm-1 15 hullámszámnál. 12. példa 20 A 9-oxo-l la,l 5a-dihidroxi-l6-fenil-l 3-transz-otetranorproszténsav előállítása (A találmány szerint előállított intermedierből készíthető prosztaglandin-származék.) 25 Ecetsav és víz 65 :35 arányú elegyének 2 ml-ében 178 mg (0,328 mM), a 11. példa szerinti eljárással előállított 9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 3-transz- 16-fenil-co-tetranorprosztén- 30 savat oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt, 40 C° (±2 C°) hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson desztilláljuk az elegyet. A desztillációs maradékként kapott nyersterméket szilikagél (Mallinckrodt CC-7) oszlopon 35 kromatografáljuk, amikor tiszta 9-oxo-l la,15a-dihidroxi-13-transz-Í6-fenil-co-tetranorproszténsavat kapunk. 40 13. példa A 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4--(p-metil-fenil)-l -transz-butenl -il]- 45 -ciklopent-l -a-il/-acetaldehid-7-hemiketál előállítása (kiindulási anyag) 20 ml vízmentes toluolban 1,6 g (3,3 mM) 2-/ 5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/?-[3a-(tet- 50 rahidropiran-2-iloxi)- 4-(p-metil-fenil)-l -transz-buten-l-il]-ciklopent-la-il/-ecetsav-7-laktont oldunk, az oldathoz —78 C° hőmérsékleten száraz nitrogénatmoszféra alatt úgy adunk cseppenként 8,0 ml, n-hexánnal készült 20%-os diizobutil-alumíniumhid- 55 ridet (Alfa Inorganics), hogy annak belső hőmérséklete soha ne haladja meg a —65 C°-ot. Ez körülbelül 15 percet vesz igénybe. További 45 percen át -78 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá vízmentes méta- 60 nolt, míg a gázfejlődés megszűnik. Ekkor szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni az elegyet, 200 ml étert adunk hozzá, 2 x 50 ml 50%-os nátrium-káliumtartarát-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs 65 maradékként l,4g (kitermelés 87,5%) 2-/5a-hidro x i - 3 a -(tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4- (p-metil-fenil)-l -transz-buten-1 -il]-ciklopent-1 a-il/-acetaldehid-7-hemiketált kapunk. 14. példa A 9a-hidroxi-l 1 a,l 5á-bisz[(tetrahidropiran-2-iloxi]-l 6-(p-metil-fenil)-5-cisz-l 3--transz-cj-tetranorprosztadiénsav előállítása 10 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 5,3 g (12,0 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogéngáz alatt 9,5 ml dimetilszulfoxiddal készített 2,2 mólos (21,0 mM) nátrium-metil-szulfinilmetid-oldatot adunk. Az így kapott vörös színű, ilidszármazékot tartalmazó oldathoz 20 perc alatt, cseppenként 1,2 g (2,54 mM), 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrah i d r o p iran-2-iloxi)-2j3-[ 3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-(p-metil-fenil)-l-transz-buten-l-il]-ciklopent la-il/-acetaldehid-7-hemiketált adunk. További 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük, és pH-ját 10%-os, vizes sósav-oldattal 3-ra állítjuk be. A savas pH-jú oldatot ezután 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk, az egyesített szerves oldószeres extraktumot 3 x 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot etilacetáthoz adjuk és szűrjük. A szűrletet szilikagél (Baker „Analyzed" Reagent, 60—200 mesh) oszlopon, az eluálást kloroformmal, majd etilacetáttal végezve, kromatografáljuk. A magasabb Rf-értékkel jellemezhető szennyezőanyagok eluálódása után 1,2 g 9a-hidroxi-lla,15a-bisz[tetrahidropiran-2-iloxi]-16-(p-metil-fenil)-5-cisz-l 3-transz- co-tetranorprosztadiénsavat kapunk. Az így előállított vegyület kloroformos oldatában felvett infravörös abszorpciós spektrumában a karbonilcsoportra jellemző 1710 cm-1 -es és a transz-helyzetű kettős kötésre jellemző 965 cm1 -es hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. 15. példa A 9-oxo-l lc£,15a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-l 6-(p-metil-fenil)-5-cisz-l 3-transz-w-tetranorprosztadiénsav előállítása 9,2 ml analitikai tisztaságú acetonban 1,2 g (2,0 mM) 9a-hidroxi-l la,l5a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-l 6-(p-metil-fenil)-5-cisz-l 3-transz-cj- tetranorprosztadiénsavat oldunk, az oldatot —10 C° hőmérsékletre hűtjük és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 1,0 ml (2,67 mM) Jones-reagenst adunk hozzá. 20 percen át -10 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 1,0 ml 2-propanolt adunk hozzá. Ezt követően további 5 percen át keverjük az elegyet, majd 75 ml etilacetátot 5
