171946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11alfa, 15alfa-tetrahidropiriniloxi-omega-aril-prosztaglandin-származékok előállítására

7 171946 7. példa A 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2--iloxi)-2/J-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-fenilbut-l-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-hemiacetál előállítása (kiindulási anyag) 15 ml vízmentes toluolban 1457 mg (3,2 mM) 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3-[3o:-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4- fenilbut-1 -il]-ciklopent-l a-il/-ecetsav-7-laktont oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt —78 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután cseppenként úgy adunk az oldathoz 5,0 ml n-hexánnal készült 20%-os diizobutil-alumíniumhidridet (Alfa Inorganics), hogy annak belső hőmérséklete soha ne haladja meg a —65 C°-ot (3 perc). 30 percen át —78 G° hőmérsékleten keverjük a reakcióek'gyet, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni a reakcióelegyet, majd 150 ml étert adunk hozzá. A szerves oldószeres oldatot 50 ml 50%-os, vizes nátrium-káliumtartarát-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, majd desztilláljuk. A desztillációs maradékot kromatográfiával tisztítjuk, amikor 1200 mg (kitermelés 81,5%) 2-/5á-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2|3-[3a- (tetrahidropiran-2-iloxi)-4-fenilbut-l-il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-hemiacetált kapunk. 8. példa A 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-üoxi)-l 6-fenil-5-cisz-co-tetranorproszténsav előállítása 10,1 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 5150 mg (11,6 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz nitrogénatmoszféra alatt 10,8ml (21,1 mM), dimetilszulfoxiddal készített 1,96 mólos nátrium-metil-szulfinilmetid-oldatot adunk. Az így kapott vörös színű, ilidszármazékot tartalmazó oldathoz cseppenként, 20 perc alatt 1200 mg, 7 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-15a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi).-2j3-[ 3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-fenilbut- 1 -il]-ciklopent-1 a-il/-acetaldehid-7-hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe önjtük. A bázikus vizes oldat pH-ját 10%-os, vizes sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, majd 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot kapunk. Ezt etilacetátban oldjuk, az oldatoU(szuszpenziót) szűrjük. A szűrletet szilikagélből (Baker „Analyzed" Reagent, 60-200 mesh) készített oszlopon, az eluálást etilacetáttal végezve, kromatográf áljuk. A magas Rf -értékkel jellemezhető szennyezőanyagok eltávolítása után 880 mg tiszta 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6--fenil-5-cisz-cj-tetranorproszténsavat kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektrumában (kloroform) a karbonilcsoportra jellemző 1715 cm-1 hullámhosszon látszik jellemző elnyelési maximum. 9. példa A 9-oxo-l la,l5a-bisz(tetrahidropiran-2--iloxi)-16-fenil-5-cisz-co-tetranorproszténsav 10 előállítása 15 ml analitikai tisztaságú acetonban 880 mg (1,68 mM) 9a-hidroxi-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenil-5-cisz-cj-tetranorproszténsavat ol-15 dunk, az oldatot -10 C° hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,75 ml (2 mM) Jones-reagenst adunk hozzá. 20 percen át —10C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 0,75 ml 2-propanolt adunk hozzá, miután 20 további 5 percen át keverjük. Ezt követően 100 ml etilacetátot adunk hozzá. 3 x 25 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 775 mg 9 -o xo -11 a,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenil-25 -5-cisz-w-tetranorproszténsavat kapunk. Az így előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (kloroform) a karbonilcsoportra jellemző 1710 és 1735 cm1

-es hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. 30 10. példa A 9a-hidroxi-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-l 6-fenil-l 3-transz CJ-35 -tetranorproszténsav előállítása 1,3 ml 1,0 n (1,30 mM) vizes nátriumhidroxid•oldat, 1,3 ml metanol és 1,3 ml tetrahidropirán 40 elegyében 262 mg (0,436 mM) 9a-acetoxi-lla,15a-b isz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenil-l 3-transz-co-tetranorproszténsav-metilésztert oldunk. Nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át keverjük a reakcióelegyet. Ezután 1,30 ml l,0n v

0 mM) vizes só-45 sav-oldat adagolásával leállítjuk a reakciót, majd etilacetátot adunk a reakcióelegyhez. A szerves oldószeres fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott nyersterméket szilikagél (Baker „Analyzed" 50 60-200 mesh) oszlopon kromatografáljuk, amikor tiszta 9a-hidroxi-l 1 a,\ 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenil-l 3-transz-co-tetranorproszténsavat kapunk. IR-spektrum: jellemző sáv 1720 cm-1 hullámszámnál. 11. példa A 9-oxo-l la,l 5ot-bisz(tetrahidropiran-2-60 -üoxi)-l 6-fenil-l 3-transz-to-tetranorproszténsav előállítása 4,0 ml acetonban 195 mg (0,371 mM), a 10. pél-65 dában ismertetett eljárással előállított 9a-hidroxi-4