171946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11alfa, 15alfa-tetrahidropiriniloxi-omega-aril-prosztaglandin-származékok előállítására

5 171946 6 és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 621 mg (kitermelés 100%) 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/H3j3- (tetrahidropiran-2-iloxi)-4-fenil-l --transz-buten-1 -il]-ciklopent-l a-il/-acetaldehid-7-hemiketált kapunk. 5 3. példa A 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran- 10 -2-iloxi)-l 6-fenil-5-cisz-l 3-transz-co-tetranorprosztadiénsav előállítása 5 ml vízmentes dimetilszulfoxidban, 1760 mg (4,0 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbro- 15 midot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogéngáz alatt 3,2 ml (7,0 mM) dimetüszulfoxiddal készített 2,2 mólos nátrium-metil-szulfinilmetid-oldatot adunk. A keletkező vörös színű reakcióelegyhez cseppenként, 20 perc alatt 615 mg (1,34 mM), 20 5,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2i3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4-fenil- 1 -transz-buten-1 -il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid^y-hemiketált adunk. További két órán át, szobahőmérsékleten keverjük a 25 reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A lúgos pH-jú vizes oldatot 2 x 20 ml etilacetáttal mossuk, majd 10%-os, vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be a pH-ját. Ezután 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk a savas pH-jú oldatot, az egyesített 30 szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor szilárd desztillációs maradékot kapunk. Ezt etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük. A szűrletet szilikagélből (Baker „Analyzed" Rea- 35 gént, 60-200 mesh) készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etilacetáttal végezzük. A magasabb Rf-értékkel jellemezhető szennyezőanyagok eltávolítása után 150 mg 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenil-5-cisz-l3-transz-w- 40 -tetranorprosztadiénsavat kapunk. IR-spektrum: jellemző sávok 1710 és 970 cm-1

hullámszámnál. 4. példa 45 A 9a-hidroxi-l la,15j3-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenil-5-cisz-l 3-transz-o;-tetranorprosztadiénsav előállítása 50 5 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1760 mg (4,0 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogéngáz alatt 3,2 ml (7,0 mM), dimetüszulfoxiddal ké- 55 szátett 2,2 mólos nátrium-metü-szulfinümetid-oldatot adunk. A keletkező vörös színű reakcióelegyhez cseppenként, 20 perc alatt, 612 mg (l,34mM), 5,0 ml vízmentes dimetüszulfoxidban oldott 2-/5a-hidroxi-3a<tetrahidropiran-2-üoxi)- 2j3-[3j8-(tet- 60 rahidropkan-2-üoxi)4-fenü-l-transz-buten-l-üj-ciklopent-la-ü]- acjetaldehid-7-hemiketált adunk. További két órán át, szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A lúgos pH-jú vizes oldatot 2 x 20 ml etüacetáttal mossuk, majd 65 10%-os, vizes sósav oldattal 3-ra állítjuk be a pH-ját. Ezután 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk a savas pH-jú oldatot, az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor szüárd desztillációs maradékot kapunk. Ezt etilacetátban oldjuk, az oldatot szűrjük. A szűrletet szÜikagélből (Baker „Analyzed" Reagent, 60-200 mesh) készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etüacetáttal végezzük. A magasabb Rf-értékkel jellemezhető szennyezőanyagok eltávolítása után 300 mg 9a-hidroxi-1 la,l 5ß-bisz(tetrahidropiran-2-üoxi)-16-fenil-5--cisz-13-transz-co-tetranorprosztadiénsavat kapunk. Jellemző sávok IR-spektrumban: 1710 és 970 cm"1 hullámszámnál. 5. példa A 9-oxo-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2--üoxi)-l 6-fenü-5-cisz-l 3-transz-co-tetranorprosztadiénsav előállítása 50 ml analitikai tisztaságú acetonban 2300 mg (4,24 mM) 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2 -üoxi)-l 6-fenü-5-cisz-l 3-transz-o>tetranorprosztadiénsavat oldunk, az oldatot -10 C° hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 11,3 ml (29,6 mM) Jones-reagenst adunk hozzá. 20 percen át —10 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, 10 ml 2-propanolt adunk hozzá, majd további 5 percen át keverjük. Ez alatt az idő alatt 300 ml etilacetáttal egészítjük ki az elegyet, majd a szerves oldószeres extraktumot elkülömtjük, 3 x 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztülációs maradékként 1933 mg 9-oxo-l íá,l5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenil-5-cisz-13-transz-aj-tetranorprosztadiénsavat kapunk. 6. példa A 9-oxo-l la,l 5/3-bisz(tetrahidropiran-2--üoxi)-l 6-fenü-5-cisz-l 3-transz-co-tetranorprosztadiénsav előállítása 9,2 ml analitikai tisztaságú acetonban 300 mg (0,551 mM) 9a-hidroxi-lla,15j3-bisz(tetrahidropiran-2 -üoxi)-l 6-fenÜ-5-cisz-l 3-transz-co-tetranorprosztadiénsavat oldunk, az oldatot -10 C° hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,262 ml (0,655 mM) Jones-reagenst adunk hozzá. 20 percen át -10 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, 0,260 ml 2-propanolt adunk hozzá, majd további 5 percen át keverjük. Ez alatt az idő alatt 75 ml etüacetáttal egészítjük ki az elegyet, majd a szerves oldószeres extraktumot elkülönítjük, 3x10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztÜláljuk, amikor desztülációs maradékként 220 mg 9-oxo-l la,l 5|3-bisz(tetrabidropir a n-2-ilo xi) -16-f e nü-5-cisz-l 3-transz-co-tetranorprosztadiénsavat kapunk. 3