171946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11alfa, 15alfa-tetrahidropiriniloxi-omega-aril-prosztaglandin-származékok előállítására

3 \ 171946 4 b) egy olyan 1 általános képletű vegyületet, ahol Ar, R és n az a) változatnál megadott jelentésű, W egy cisz-helyzetű kettős kötés és Z egy egyszeres vegyértékkötés, vagy transz-helyzetű kettős kötés, redukálunk, amikor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ar, R és n a fentiekben megadott jelentésű és W, továbbá Z egy egyszeres vegyértékkötést jelent, vagy c) egy I általános képletű vegyületet, ahol Ar, M és R az a) változatnál megadott jelentésűek, és n értéke 1-5, W egy cisz-helyzetű kettős kötés, és Z egy transz-helyzetű kettős kötés, szelektíven redukálunk, amikor egy olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ar, R és M a fentiekben megadott jelentésű, n értéke 1—5, W egyszeres vegyértékkötést és Z egy transz-helyzetű kettős kötést jelent, és kívánt esetben egy így kapott .vegyületet vizes kénsavban és acetonban krómsavval reagáltatunk, amikor olyan I általános képletű vegyületet kapunk, ahol Ar, R, n, W és Z a fent megadott és M oxocsoport. A találmány tárgya részletesebben eljárás a III és IV általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ar, R, n, W és Z a fent megadott. Mint az az A reakcióvázlaton látható, az (1)> (2) reakció egy Wittig-kondenzáció. Az (1) általános képletű vegyületet dimetilszulfoxidban nátrium-metilszulfinil-metid jelenlétében (4-karboxi-n-butil)-trifenilfoszfóniumbromiddal reagáltatjuk. A keletkezett (2) általános képletű vegyület oszlopkromatográfiás úton különíthető el. A (2) általános képletű szekunder alkohol egy (3) általános képletű ketonná oxidálható. Az oxidáció bármely olyan oxidálószerrel foganatosítható, amely nem okozza a kettős kötések hasadását. Előnyösen Jones-reagenssel végezzük az oxidációt. A reakcióterméket kromatográfiával különítjük el. A B reakció vázlaton a különböző, redukált 15-szubsztituált-o)-norprosztaglandinok előállításakor intermedierként használható vegyületek előállítását mutatjuk be. Az (5) általános képletű vegyületekből kiindulva előállíthatjuk a „2-sorozat" 13,14-dihidro-15-szubsztituált-co-norprosztaglandin-származékait, de előállíthatunk (6) általános képletű vegyületeket is, amelyekből viszont megkapjuk az „1-sorozatba" tartozó 13,14-dihidrqxi-l 5-szubsztituált-co-norprosztaglandinokat. Az (5) általános képletű vegyületeket katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át a (6) általános képletű vegyületekké. A (4) általános képletű, intermedierként használható vegyületeket az 5-ös és 6-os szénatomok közötti cisz-helyzetű kettős kötés alacsony hőmérsékleten kivitelezett Szelektív redukciójával állítjuk elő. A redukciót előnyösen szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében —20 C° hőmérsékleten végezzük. Az előzőekben ismertetett eljárások némelyikében a termékeket kromatográfiás úton tisztítjuk. A kromatografálást például semleges alumíniumhidroxiddal, szilikagéllel, előnyösen 60-200 mesh szem-5 cseméretű szilikagéllel végezzük. Az eluálást előnyösen nem reakcióképes szerves oldószerekkel, például éterrel, etilacetáttal, benzollal, kloroformmal, metilénkloriddal, ciklohexánnal vagy n-hexánnal végezzük, ahogy ezt a későbbiekben ismertetett 10 példákban részletesen megadjuk. 1. példa 15 A 2-[5o£-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2ő-3a-[tetrahidropiran-2- iloxi]-4-fenil-1 -transz-buten-1 -ü)-ciklopent-la-ilJ-acetaldehid-7-hemiketál előállítása (kiindulási anyag) 20 8 ml vízmentes toluolban 605 mg (1,33 mM) 2-/5a-hidroxi-3a-(tetranidropiran-2-iloxi)-2j3-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-4 ferúl-l -transz-buten-1 -il] -ciklopent-la-il/-ecetsav-7-laktont oldunk, az oldatot 25 száraz nitrogénatmoszféra alatt -78 C° hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldathoz cseppenként úgy adunk 3 ml, n-hexánban oldott 20%-os diizobutil•alumíniumhidridet (Alfa Inorganics), hogy hőmérséklete soha ne emelkedjen —65 C° fölé (15 perc). 30 45 percen át —78 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, míg a gázfejlődés megszűnik. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 100 ml étert adunk az elegyhez, 4 x 20 ml 50%-os nátrium-35 -káliumtartarát-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 615 mg (kitermelés 100%) 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2j3-[3a- (tetrahidropiraíi-2-iloxi)-4-fenil-l-transz-buten-1-il}-ciklopent-la-il/-40 -acetaldehid-7-hemiketált kapunk. 2. példa 45 A 2-/5a-hidroxi-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2/3-t3j3<tetrahidropiran-2-iloxi)-4--fenil-1 -transz-buten-1 -il]-ciklopent-la-il/-acetaldehid-7-hemiketál előállítása (kiindulási anyag) 50 8 ml vízmentes toluolban 621 mg (l,34mM) 2 -/ 5 a -hidroxi-3a<tetrahidropiran-2-iloxi)-2jS-[3/3-(tetrahidropiran-2-iloxi)- 4-fenil-l -transz-buten-1 -il]-ciklopent-la-il/-ecetsav-7-laktont oldunk. Az oldathoz 55 vízmentes nitrogénatmoszféra alatt, -78 C° hőmérsékleten, cseppenként úgy adunk 3,0 ml, n-hexánban oldott 20%os diizobutü-alumíniumhidridet, hogy az oldat belső hőmérséklete soha ne emelkedjen -65 C° fölé (15 perc). 45 percen át -78 C° 60 hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd addig adunk hozzá vízmentes metanolt, ameddig a gázfejlődés meg nem szűnik. Ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 100 ml étert adunk az elegyhez, 4 x 20 ml 50%-os nátrium-káliumtartarát-65 -oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük 2