171915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioxantén-származékok behénsav-észtereinek előállítására

171915 3 4 A behénsav reakcióképes származéka előnyösen savhalogenid, előnyösen savklorid vagy savanhidrid. Az I általános képletű vegyületek nem-toxikus savaddíciós sói előnyösen gyógyászatilag elfogadható savak, mint például ásványi savak, például 5 sósav, hidrogénbromid, foszforsav, kénsav stb., vagy szerves savak, például ecetsav, borkősav, maleinsav, citromsav, metánszulfonsav stb. sói. A következő nem-korlátozó jellegű példák a találmány részleteit világítják meg: 10 1. példa 2 Trifluormetil-6 fluor-9-/3-[4-(2-hidroxi- 15 -etil)-l-piperidil]-propilidén/-tiaxantén alfa-izo merj ének behénsavas észtere 100 g 2-trifluormetil-6-fluor-tioxantont 80 g 20 allilbromidból és 95 g magnézium forgácsból 500 ml éterrel, készített Grignard-oldathoz adunk. Az elegyet 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük és ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az éteres fázist elvá- 25 lasztjuk, háromszor háromszáz ml vízzel extraháljuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml benzolban feloldjuk és 35 ml ecetsavanhidridből, 2 ml acetilkloridból és egy csepp kénsavból álló elegyet adunk hozzá. Az elegyet 30 gőzfürdőn melegítjük 65 C° körüli hőmérsékleten, amíg elkezdődik a vízkilépés, majd még 15 percig melegítjük. Ezután darált jégre öntjük az elegyet, nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és 500 ml éterrel extraháljuk. Az éterfázist háromszor 35 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga olaj marad vissza, amely szennyezett 2-trifluormetil-6-fluor-9-(2-propenilidén)-tioxantént tartalmaz. Termelés: 105 g. 40 150 g 2-trifluormetil-6-fluor-9-(2-propenilidén)-tiaxantént és 300 g 4-(2-hidroxi-etil)-piperidint 17 óráig melegítünk 90 C°-on. Az elegyet 2 liter vízbe öntjük és utána 2 liter éterrel extraháljuk. Az éterfázist elválasztjuk, háromszor 500 ml vízzel 45 mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az oxalát kiválik és acetonbol kristályosítjuk át. Termelés: 118 g 2-trifluormetil-6-fluor-9-/3-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperidil]-propilidén/-tiaxantén-oxalát izomer-elegy forrná- 5

0 jában, op.: 142-144 C°. A farmakológiailag hatástalan béta-izomert oxalát formájában izoláljuk 2-propanol és metanol (1 :1) arányú elegyéből történő ötszöri átkristályosítással, 150-153C°-on olvad. 55 A gyógyászatilag aktív alfa-izomert az oxalát-elegy acetonnal való forralásával izoláljuk. Az acetonos oldatot vákuumban bepároljuk és így 80% aktív izomert tartalmazó elegyet kapunk. A bázist híg nátrium-hidroxid-oldattal kicsapjuk és 60 200 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot háromszor 50 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és száraz, éterben oldott sósavval kicsapjuk. Az aktív alfa-izomer 65 hidrokloridját kapjuk fehér kristályos anyag formájában, op.: 166-168 C°. Az inaktív izomert részben aktívvá alakíthatjuk, ha erős lúggal, például nátrium-etilát-oldattal együtt forraljuk és az aktív izomert a fent leírt módon izoláljuk. Az aktív alfa-izomer bázisformáját a szokásos módon izoláljuk, op.: 128-129 C°. 25 g 2-Trifluormetil-6-fluor-9-/3-[4-(2-hidroxi- e t i 1)-1 - p i p e r i dil]-propilidén/-tiaxant én-alfa-izomert 100 ml száraz acetonban oldunk, majd 25 g behénsav-kloridot adunk hozzá és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy óráig melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátból átkristályosítjuk és ily módon 2 -trifluormetil-6-fluor-9-/3-[4-(2-hidroxi-etil)-l -piperidil]-propilidén/-tiaxantén-alfa-izomer-behénsavészter-hidrokloridot kapunk. A megfelelő szabad bázist vizes ammónia hozzáadásával szabadítjuk fel, majd éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olaj pentánból kristályosodik. 32 g fehér kristályt kapunk, olvadáspont: 59 61 C°. 2. példa 2-Trifluormetil-6-fluor-9/3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-propilidén/-tiaxantén-alfa-izomer behénsavésztere Ha az 1. példában leírt reakcióban 2-trifluormetil-6-fluor-9-/3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperidil-r-il]-propilidén/-tiaxantén-alfa-izomer helyett 2-trifluormetil-6-fluor-9-/3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-propilidén/-tiaxantén-alfa-izomert használunk, akkor a 2-trifluormetil-6-fluor-9-/3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-propilidén|-tiaxantén-alfa-izomer behénsavészterét kapjuk, fehér kristályok formájában. Op.: 34 36 C°. A találmány továbbá a hatóanyagként az I általános képletű vegyületeket, előnyösen alfa-izomer vagy nem-toxikus savaddíciós só formájában tartalmazó gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal összekevert nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik. A gyógyászati készítményeket állatoknak és embereknek orálisan, parenterálisan és rektálisan is adagolhatjuk, például oldatok, injekciós szuszpenziók, tabletta, kúp, kapszula vagy szirup formájában. Igen kielégítőek voltak az eredmények, melyeket embereknek történő adagolással értünk el. Előnyösen a készítmények steril oldatok vagy injekciós szuszpenziók formájában kerülnek felhasználásra, a találmány szerint előnyösen az injektálható oldatokat nem-toxikus injektálható zsírból vagy olajból, például könnyű növényi olajból, szezámolajból, olívaolajból, arachis-olajból vagy etil-oleátból állítjuk elő és ezenfelül tartalmazhatnak még gélképző anyagokat, például alumínium-sztearátot is, ezek feladata, hogy a testben való felszívódást késleltessék. Az ilyen olajos 7