171915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tioxantén-származékok behénsav-észtereinek előállítására

171915 5 o oldatok intramuszkuláris beadagolás esetén igen sokáig tartó hatást eredményeznek és kielégítő neuroleptics hatást sikerült elérni 25-40 mg I képletű vegyület könnyű növényi olajos oldatával, amelyet egyszeri intramuszkuláris adagban adagoltunk be és a hatás 3—6 hétig tartott. Előnyösen a 2-trifluormetil-6-fluor-9-/3-[4-(2-hidroxi-etil)-l -piperidil]-propilidén/-tiaxantén alfa-izomerjének (Lu 13-013) behénsavészterét alkalmazzuk (Lu 13-063, a továbbiakban a vegyületet így jelöljük). A további példák a találmány szerint előállított injektálható olajos oldatokat illusztrálják: Lu 13-063 16 g steril könnyű növényi olaj 1000 ml-ig Lu 13-063 -32 g steril szezámolaj 1000 ml-Lu 13-063 100 g alumínium-monosztearát 20 g steril, könnyű növényi olaj 1000 ml-ig Lu 13-063 16g steril olívaolaj 1000 ml-ig Az oldatokat például 1 ml oldatot tartalmazó ampullákba tölthetjük. Az I képletű hatóanyagot mikronizált hatóanyag-szuszpenziója vagy sójának steril fiziológiás só-oldata formájában is adagolhatjuk. Bármilyen más gyógyászati segédanyagot is használhatunk, feltéve, hogy a hatóanyaggal kompatibilisek és más, a találmány szerinti készítményhez hasonló készítményeket is adagolhatunk. Az I általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddíciós sóik és más hatóanyagok, különösen más neuroleptikumok, timoleptikumok kombinációja is szóba jöhet a jelen találmány körében. Az I képletű behénsav-észtereket vizsgálva előnyösnek találtuk, ha azt a közismert tesztmódszert alkalmaztuk, mely azon a tényen alapul, hogy az erős neuroleptikumok antagonizálják az apomorfin okozta hányást kutyákon. A teszt leírása P. A. J. Janssen, C.J. E. Niemegeers és K. H. L. Schellehaus: „Is it possible to predict the clinical effects of neuroleptic drugs (major tranquillisers) from animal data? " Part II, Arzneimittel Forschung, 15, 1196-1206, 1965 című cikkben található. Az I képletű vegyületek észtereinek kiértékelésére szolgáló módosított módszert ír le M. Nymark et al. Acta pharmacol. et toxicol. 1973, 33 363-376 cikkében. A teszt leírása röviden a következő: Apomorfin-antagonizmus kutyákon Hím vagy nőnemű rosszultáplált felnőtt Beagle kutyák szolgáltak kísérleti állatként. A kutyák hányását előidéző apomorfinhidroklorid dózisának küszöb-értékét intravénás adagolás esetén 0,025 mg/kg-ban határoztuk meg. Ezzel a dózissal az adagolás után pár perccel bekövetkezik a kutyáknál a hányás. A gyógyszer minden dózis-szintjénél 4 kutyát használtunk és az injekciót a kutyák nyakának hátsó részén adtuk subcutan. A gyógyszer beadása után különböző időközökben a „föl-le" módszer szerint a kutyákat 5 0,025-0,400 mg/kgos dózis-határok között apomorfinnal kezeltük, mely dózisokat geometriailag elhelyezve intravénásán adtunk be. így például ha egy kutya 0,1 mg/kg adag után hányt, akkor a következő kutyának 0,05 mg/kg-ot adtunk, vagy 10 ha az első kutya nem hányt, akkor 0,2 mg/kg-ot adtunk és így tovább. Ily módon meg tudtuk állapítani, hogy milyen apo morfin-szint mellett védettek a kutyák adott időben. A kutyák fél órával a kísérlet előtt 15 kaptak enni, hogy a könnyű hányást biztosítsuk. Korábban ismeretessé váltak erős neuroleptikumok önantsav- és dekánsav-észterei és az alfa-flupentixol dekánsav-észtere olajos injekciós oldat formájában felhasználást is nyert nyújtott hatása 20 miatt. Azt találtuk, hogy az Lu 13-063 kedvezőbb tulajdonságú, mim a megfelelő palmitinsav-észter, mivel kevésbé szedatív hatású az első héten, ha 1 mg/kg dózisban adagoltuk subcutan, az észterek 25 Lu 13—013 származékára számítva, kutyákon. Lu 13-063 esetében (1,6 mg/kg subcutan adagolt észter megfelel 1 mg/kg Lu 13 013-nak) maximális védelmet kaptunk (az apomorfin-dózis küszöbértékének 16-szorosa) 15 napon keresztül és 30 még 21 nappal az injekció után is erős védelmet észleltünk (körülbelül a dózis küszöbértékének 12-szerese). 26 nap után a hatás megszűnt. Szedatív hatást nem tapasztaltunk az állatoknál egyik időben sem. 35 Összehasonlításképpen az alfa-flupentixol dekánsav-észtere (2 mg/kg subcutan) viszonylag alacsony fokú védelmet biztosított) a dózis küszöbértékének 3-szorosa) és a hatás 11 nappal az injekció után megszűnt. 40 Egy másik jól ismert teszt-módszer a neuroleptikus gyógyszerek kiértékelésére P. A. J. Janssen, C. J. E. Niemegeers, K. H. L. Schellehaus és F. M. Lenaerts: „Is it possible to predict the clinical effect of neuroleptic drugs (major transquillizers) 45 from animal data? " Part IV, Arzneimittel-Forschung, 17, 841-854, 1967 cikkben szerepel, a neuroleptikumok antagonista hatását vizsgáljuk amfetaminnal előidézett sztereotipált viselkedés ellen patkányokon. A módszert a következőkép-50 pen módosítottuk: 230—270 g-os patkányoknak subcutan vagy orálisan adtuk a vizsgálandó gyógyszert és azonnal ezt követően intravénásán 13,6 mg/kg amfetamin-55 -szulfátot fecskendeztünk be (10 mg/kg amfetamint). Az állatokat ezután külön ketrecekbe helyeztük. 55 és 65 perc múlva egy percig figyeltük a patkányok fej és elülső lábának sztereotipált mozdulatait. A sztereotípia hiányát a 60 gyógyszer hatásának tudtuk be. Meghatároztuk az EDso értékeket a sztereotípia elleni védelemben. Valamennyi vegyületet legalább három dózis-szinttel próbáltunk ki dózisonként 10 patkányt használva, a megfigyelő nem tudta, hogy melyik, 65 melyik csoport, egészen a kísérlet végéig. Az Lu 3