171907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorálisan alkalmazható kortikoszteroid készítmények előállítására

3 171907 4 annak biztosítása érdekében, hogy a nem érzékeny fázis közben fokozott kortikoszteroid-védelem, míg a kora reggeli órákban az első két-három órában minimális vérszint legyen elérhető. Ezáltal a kora reggeli órákban végbemenő normál ACTH-kiválasztást gyakorlatilag nem gátolták, s az ACTH-kiválasztás fiziológiai funkcióképességét nem befolyásolták. Az ACTH hatásterület kortikoszteroid vérszintjének megfelelő beállítás legkedvezőbben kortikoszteroid-infúziós oldatok megfelelő időbeli adagolásával történhet, ezt a lehetőséget az előbbi közleményben ismertetik. Az infúziós oldatok intravénás adagolásánál a hatóanyag késleltetése és/vagy például a gyomor-bél traktusban való felszívódási folyamat befolyásolásával a vérkeringésbe jut, ezáltal a kortikoszteroid vérszint kívánt időbeli szabályozása a legjobban megoldható. Az infúzió oldatok adagolása azonban egy normál kortikoszteroid-terápiában igen körülményes és a páciensek stationaer kezelésénél jöhet csak számításba. Ennek folytán a páciensek által önmagában alkalmazható olyan kortikoszteroid készítmények előállítására törekedtek, amelyek egyszerűen és nehézség nélkül a gyakorlatban beváltak és amelyekkel a fenti értelemben az ACTH-kiválasztással szinkronizált kortikoszteroid hatás elérhető. A gyógyszerelőállítási technika állása szerint a felmerült probléma megoldására a páciensek által 1—2 órás időközökben bevehető, különböző kortikoszteroid-dózist tartalmazó perorális gyógyászati készítmények, mint tabletták, drazsék, vagy kapszulák jönnek számításba, amelyeknél a gyógyszerbe bevitt kortikoszteroid felszívódási viszonyait is figyelembe kell venni. A páciensek számára másfelől különösen kívánatos az, hogy az alkalmazandó készítményeket ne kelljen túl rövid időközönként bevenni. A gyakorlatnak megfelelő megoldást egy vagy legfeljebb naponta kétszer beveendő gyógyszerforma jelentené. A jelen találmány célkitűzése a felmerült probléma optimális megoldása. Szakember számára nem volt várható, hogy egy ilyen bonyolult probléma felmerülése esetén hogyan oldható meg a megfelelő kortikoszteroidok, illetve ezek származékainak kiválasztása a fizikai, fizikai-kémiai és farmakokinetikai tulajdonságok alapján, milyen módon lehet optimális hatóanyag felszabadulással rendelkező gyógyszerkészítményt előállítani, továbbá miképpen kell a gyomor-bél-traktus felszívódási viszonyait és a megadott tényezők egymás közötti kölcsönhatását is figyelembevenni a gyógyszerkészítmény előállításánál. A találmány szerinti eljárás az ACTH 24 órás szekréciós ritmusához optimális módon beállított farmakokinetikus tulajdonságú perorális kortikoszteroid-gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezhető hogy a hidrokortizon kortizon, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, illetve ezek alkohol-, észter- vagy só-származékai közül legalább két vegyületet összesen 0,5—50 mg mennyiségben á szokásos gyógyszertechnológiai segédanyagokkal perorális gyógyszerformává, előnyösen többrétegű drazsékészítménnyé alakítunk, mimellett a hatóanyagokat és a segédanyagokat, illetve előnyösen szabályozott és/vagy késleltetett hatóanyag-leadású dózisegységek készítési módját az ACTH cirkadián 5 szekréciós ritmusához úgy választjuk meg, hogy a kortikoszteroidok az „impulzív és receptív" fázis kora reggeli óráiban (2-3 óra) a hipofízis és az adrenokortikális funkcióképességet ne zavarják, majd az ezt követő konstans alapszekréció 10 időszakában a kortikoszteroidok plazmaszintje az előző fázisénál magasabb legyen. A kortikoszteroidok adagolása a készítményekbe különböző hatáserősségűek, megfelelően általában 0,5 mg és 50,0 mg között ingadozhat. Az előnyös 15 dózishatárok 2,0 és 25,0 mg között vannak. Szabályozott hatóanyag felszabadulással rendelkező galénusi gyógyszerkészítményként a gyógyszerelőállítási technológiában ismert retard-gyógyszerformák megfelelőek, amelyeknek szabályozási 20 elve megfelelő bevonatok vagy legtágabb értelemben bevonási eljárások alkalmazása, duzzadóanyagokkal való együttes feldolgozása és/vagy ioncserélőkkel való megkötésen alapszik. Különösen előnyösek a több rétegből felépített 25 drazsékészítmények, amelyekből a hatóanyag a gyógyszer bevétele után különböző időkben szabadul fel. Ilyen gyógyászati készítmények például a gyomornedvekben oldható drazsébevonattal rendel-30 kező kortikoszteroid adag egy részét tartalmazzák, amely a gyógyszer bevétele után azonnal felszívódik. A gyomornedvekkel szemben rezisztens, lakkozott drazsémagból a kortikoszteroid-dózis további része szabadul fel, ha a drazsémag a 35 vékonybélben oldható lakk leoldódása folytán a szervezet duodenum szakaszában felszívódik. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös változata szerint a készítmény különböző rétegeiben különböző kortikoszteroidok és/vagy korti-40 koszteroidok különböző származékai vannak jelen. Lehetséges változat az is, hogy a hatóanyagokat különböző oldhatóságú bevonattal lássuk el, majd ezután kapszulákba töltsük. A találmány szerinti készítmények klinikai vizsgálata a következőket 45 eredményezte: '— A következő példákban ismertetett P/P jelű drazsékészítményt a kezelt betegnek reggef 8 óra körül, míg a P/C jelű drazsékészítményt délután 15 órakor adagoljuk. Ezzel a kezelési és adagolási 50 sémával a humángyógyászatban az ACTH cirkadián-ritmus megfelelő kortikoszteroid-kezelés optimális beállítása elérhető és ezzel a kortikoszteroid-terápia legfontosabb mellékhatását messzemenően kiküszöböltük, amelyet a következő összeállításban 55 klinikai kísérletek eredményei bizonyítanak: Ha a P/P és P/C jelű készítményeket megfelelő időpontban beadjuk, akkor a kortikoszteroid vérszint gyorsan beáll közvetlenül a beadás után és a nap folyamán egyenletesen állandó vérszint áll 60 be, míg éjfél körül egy gyors és teljes kortikoszteroid vérszintcsökkenés következik be. Ezáltal a találmány szerinti gyógyászati készítmény a kortikotropin (ACTH) cirkadián bioritmusát, főként a reggeli órákban az impulzus fázisban, 65 gyakorlatilag nem zavarja és a kortikoszteroid 2