171907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorálisan alkalmazható kortikoszteroid készítmények előállítására

MAGTÁR NÉPKÖZTÁRSASÁG <$r^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XII. 06. (HO-1633) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1972. XII. 09. (P 22 60 384.5) Közzététel napja: 1977. XI. 28. Megjelent: 1978. XI. 30. 171907 Nemzetközi osztályozás: A 61 K 9/22, 31/57 Feltalálók: dr. Prof. Ceresa Francesco orvos, Torino, Olaszország, dr. Ross Gerhard gyógyszerész, Liederbach/Taunus, Tillmann Walter vegyészlaboráns, Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Hoechst Ag., Frankfurt/Main, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás perorálisan alkalmazható kortikoszteroid készítmények előállítására 1 A találmány olyan szájon át adagolandó kortikoszteroid-készítmények előállítására vonatkozik, amelyek az ACTH-kiválasztás cirkadián lefutásának megfelelő hatóanyagfelszabadulásának vannak beállítva. Az adrenokortikoidok emberi szervezetben végbemenő hatásmechanizmusára és időbeli hatáslefutására irányuló újabb vizsgálatok azt mutatták, hogy ezeknek a hormonoknak a nap lefutásától függő két különböző cirkodián-hatásfázisuk van. 10 Ceresa és munkatársai a „Journal of Crinical Endocrinology and Metabolism" XXIX. kötet 8. szám 1074-1082. oldalain (1969) „Once -a-Day Neurally Stimulated and Basel ACTH 15 Secretion Phases in Man and Their Response to Corticoid Inhibition" címmel olyan klinikai vizsgálatokról tudósítanak, amelyek során a nap folyamán különböző időpontokban infúzió alakjában kortikoszteroid-oldatokat adagoltak. A szer- 20 zők vizsgálatának az az eredménye, hogy az emberi szervezetben az ACTH-kiválasztási rendszer a nap folyamán különböző kontrollmechanizmussal rendeUcező kétféle hatásfázisból tevődik össze. A hatásfázisok egyike az úgynevezett impulzus 25 fázis a kora reggeli órákra esik. Ez a fázis a hypothalamus szempontjából ideig hatáson alapszik, amely egy alap aktivitásra rárétegződik és ezáltal a cirkadién hatásritmusért felelős. Szubmaximális dózisban beadott kortikoid-adagokkal az ACTH- 30 -kiválasztását ebben a fázisban befolyásolni lehet és pedig egy inhibició lép fel. A második hatásfázist az ACTH konstans alapszekréciója jellemzi, amely 24 óra hosszat tart. Ez a fázis a kora reggeli órákban bekövetkező impulzustól független és rezisztensnek mutatkozik az összes nagy dózisban beadott kortikoszteroidtól is. A kortikoszteroidok adagolása és reszorpciója szempontjából az ACTH kiválasztási folyamatnak fentiekben említett receptív és nem receptív fázisa szerint szabályozott kortikoszteroid-vegyületek és/vagy kortikoszteroid-tartalmú galenusi készítmények előállításával a kortikoszteroid terápia leghátrányosabb mellékhatását, a hipofízis és adrenokortikális funkcióképesség visszaszorítását és ezzel a biológiai folyamatokat szabályzó hormonális szinkronizáció megszűnéséből eredő veszteséget jelentős mértékben csökkenteni, illetve csaknem teljes mértékben kiküszöbölni lehet. Ez a célkitűzés a szokásos összetételű kortikoszteroid-készítményekkel nem valósítható meg, és a kortikoszteroid dózisok csökkentésével egy terápiás időszakban pedig nem teljes mértékben érhető el. A fentebb említett cirkadián hatásfázisok ismeretében olyan kortikoszteroid készítmények kidolgozására törekedtek, amelyekben a kortikoszteroidokat különböző farmakokinetikus felezési értékekkel és/vagy szabályzóit felszívódási hányaddal rendelkező készítményformákkal kombinálták, 171907