171899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-amino-fenilacetamido-penám-3-karbonsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV. 17. (GA-1132) Jugoszláviai elsőbbsége: 1972. IV. 17. (P-1032/72) Közzététel napja: 1977. XI. 28. Megjelent: 1978. XI. 30. 171899 Nemzetközi osztályozás: C07D 499/30, 499/64, 499/68 Feltalálók: Prof. di. Stojanovic Ostoja mérnök, Javanovit Radmila mérnök, Belgrád, Canic Nada mérnök, Zemun, Jugoszlávia Tulajdonos: „GALENÍKA" Pharmaceutical and Chemical industry, Belgrád, Jugoszlávia Eljárás 6-a-amino-fenilacetamido-penám-3-karbonsav előállítására 1 A találmány tárgya eljárás 6-a-amino-fenilacetamido-penám-3-karbonsav előállítására. (A vegyületet a továbbiakban penicillánsav valamint penicillin megnevezéssel is említjük.) A 6-a-amino-fenilacetamido-penám-3-karbonsav a félszintetikus penicillinek csoportjához tartozik. Előnye, hogy különösen széles hatásspektrummal rendelkezik és savakkal szemben ellenálló. Az említett tulajdonságok lehetővé teszik, hogy sok természetes és félszintetikus penicillin helyett alkalmazzuk. A félszintetikus penicillin-származékok iránti nagy kereslet szükségessé tette különböző előállítási eljárások kidolgozását. Az ismert eljárások a 6-aminopenicillánsav acilezésén alapulnak. A legfontosabb ismert eljárások a következők: 10 15 1. 6-aminopenicillánsav acilezése fenilglicilklorid-hidrokloriddal, 2. 6-aminopenicillánsav acilezése védett fenil- 20 glicin-vegyes anhidriddel, 3. 6-aminopenicillánsav acilezése a-halogénfenilecetsav-kloriddal és a célvegyület előállítása azido-szár mazékokkal. 25 Ezeknek az eljárásoknak különböző hátrányai vannak. Az ismert eljárások fő hátránya, hogy az acilezés elvégzéséhez a 6-aminopenicillánsavat el kell különíteni, másrészt hogy a 6-aminopenicillánsav 30 szerves oldószerekben oldhatatlan, bár a szerves közeg megkönnyítené az acilezést. A 6-a-amino-fenilacetamido-penám-3-karbonsav előállítására szolgáló legtöbb ismert eljárás szerint 6-arnino-penám-3-karbonsavból (6-APA) indulnak ki, és azt a fent említett módon különféle anyagokkal acilezik. A 6-APA-t fenilacetamido-penám-3-karbonsavból állítják elő enzimes úton, vagy - újabban - kémiai szintézissel. A kémiai szintetikus eljárások hasonlóak a cefalosporinok 7-amino-cefalosporinokká történő alakítására alkalmazottakhoz. Több szabadalmi leírás ismertet olyan eljárást 6-APA előállítására, amelyben a penám-váz átalakításakor a karboxil-csoportra különböző védőcsoportokat visznek fel, és így többek között a fenilaeeta mido -penám-3-karbonsav p-nitro-benzilészterét, 3-fenil-metilészterét, dimetil-szilil-észterét és hasonló származékait állítják elő. Egy újabb megoldás szerint fenilecetsavhalogenid helyett fenilglicin-halogeniddel végzik az acilezést. Ezeknél a reakcióknál (pl. a 2 029195 számú NSZK szabadalom szerint) a fenilacetamido-penám-3-karbonsav- védett iminoéterét reagáltatják és a reakciót szerves oldószerben végzik. A találmány feladatául tűztük ki megfelelő védőcsoportok kialakításával létrehozott kiindulási vegyületek felhasználásával olyan eljárás kifejlesztését, mely egy lépésben, a 6-APA elkülönítése nélkül, szerves oldószerben végrehajtható, könnyen hozzá-171899