171899. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-amino-fenilacetamido-penám-3-karbonsav előállítására
3 171899 4 férhető kiindulási anyagokat igényel, továbbá amellyel a 6-APA közbenső kialakítása nélkül a célvegyülethez jutunk. Munkánk során a fenilacetamido-penám-3-karbonsav védelmére más csoportokat használtunk fel, mint az ismertetett eljárásoknál felhasználtak, azaz a fenilacetamido-penám-3-karbonsavból más alifás savakkal vagy egyéb savakkal vegyes anhidridet képeztünk, majd az így védett fenilacetamido-penám-3-karbonsav amid-kötését ismert módon foszforpentakloriddal reagáltattuk, és ezután ismert módon, alkoholokkal reagáltatva alakítottuk ki a fenilacetamido-penám-3-karbonsav iminoéterét. E reakciók során a 3-as helyzetű karboxil-csoportra felvitt anhidrid-típusú védőcsoport változatlan maradt. A kapott iminoéterekből vizes kezeléssel állítható elő a 6-APA, amely a továbbiakban elkülönítés nélkül aciíezhető, és így 6-a-amino-fenilacetamido-penám-3-karbonsawá alakítható. Következésképpen a találmány szerinti eljárás lényeges előnye a korábban ismertettekkel szemben az, hogy a 6—APA elkülönítésére nincs szükség, és arra sincs szükség, hogy a 6—APA-t az acilezés reakcióközegében feloldjuk. Ez rendkívül fontos előny, mert a 6-APA oldása során.ez a vegyület bizonyos mértékben lebomlik, és ezáltal csökken a végtermék — a 6-a-amino-fenilacetamido-penám-3-karbonsav — hozama. Más részről, ha az iminoétert (azaz az I képletű vegyületet) fenilglicilklorid-hidrokloriddal reagáltatjuk, közvetlenül a II képletű vegyülethez juthatunk a 6—APA közbenső kialakítása nélkül, ebben az esetben ugyanis a fenilecetsav-maradék fenilglicilklorid-hidroklorid-maradékra cserélődik. A találmány szerinti első eljárásváltozat, amellyel különösen jó eredményeket értünk el, azon alapul, hogy az I általános képletű vegyületet — ahol R.! és R2 jelentését a következőkben adjuk meg - vízzel kezeljük, majd a vizes fázist megfelelő szerves oldószerrel kezeljük és az oldatot fenilglicilklorid-hidrokloriddal reagáltatjuk. A folyamat a csatolt reakcióvázlat alapján játszódik le. A reakcióvázlatban 1^1— 5 szénatomos alkilcsoportot, R2 1—6 szénatomos alifás karbonsav maradékát, aromás karbonsav maradékát, dikarbonsav maradékát, aromás szulfonsav maradékát jelenti vagy észterkötésben kapcsolódó adott esetben szubsztituált szilil-csoportot vagy észterkötésben kapcsolódó -Si(CH3 ) 2 - csoportot jelent. Kiindulási anyagként előnyösen R! helyében 1-4 szénatomos alkilcsoportot, R2 helyében 2—5 szénatomos alifás karbonsav-maradékot, benzoesav maradékot, borostyánkősav maradékot vagy p-toluolszulfonsav maradékot vagy észterkötésben kapcsolódó -Si(CH3 ) 2 - csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet alkalmazunk. Az I általános képletű vegyületben R2 jelentése célszerűen propionsav-, vajsav-, vagy valeriánsav maradéka, R2 minden esetben a karboxilcsoport könnyen lehasítható védőcsoportját jelenti. Amennyiben R2 jelentése —Si(CH 3 ) 2 - csoport, ez — miután bifunkciós — két karboxilcsoport védelmére használható fel. így két molekula penicillánsav kapcsolódik a szilícium segítségével. 5 Az említett acil-csoportok a benzilpenicülin karboxil-csoportját előnyösen védik. Ezáltal a benzüpenicillin káliumsója könnyen alakul át iminokloriddá, majd megfelelően védett iminoéterré és 1° az előállításhoz olcsó nyersanyagot használhatunk. Az eljárás további előnye, hogy a fenti védőcsoportok könnyen lehidrolizálhatók, és így a karboxilcsoport speciális munkakörülmények, például katalitikus hidrogénezés alkalmazása nélkül, könnyen 15 visszanyerhető. A találmány szerinti második eljárásváltozat szerint a benzilpenicillin védett iminoéterét közvetlenül fenilglicilklorid-hidrokloriddal reagáltatjuk (a kiindulási vegyület karboxil-csoportját a művelet 20 során védőcsoporttal látjuk el) és csak ezután kezeljük vízzel. Mint az alábbi példákból látható, ezzel az eljárással alacsonyabb hozamot érünk el. Az eljárás előnye, hogy lerövidíti a fenilacetamido-penám-3-karbonsavból kiinduló, 6-a-amino-25 -fenilacetamido-penám-3-karbonsavhoz vezető szintézis útját. Az eljárás további előnye, hogy olcsó, könnyen beszerezhető reagenseket igényel, amelyek a reakció után könnyen eltávolíthatók. 1. példa Kiindulási anyagként olyan I általános képletű vegyületet használunk, ahol Rj —C4H 9 csoportot 35 és R2 — CO—CH3 csoportot jelent. Ez a vegyület ismert módon állítható elő acetilkloridból, foszforpentakloridból butanolból és benzil penicillinből. 40 0,03 mól fenti vegyület 150 ml metilénkloriddal készített oldatát -25 és -60 C° között hűtjük, majd 120 ml 5-10C°-ra lehűtött desztillált víz hozzáadása után a kapott reakcióelegyet két óra hosszat intenzíven keverjük, eközben a hőmérséklet 45 10 C° fölé nem emelkedhet. A keverés befejezte után a vizes réteget elválasztjuk, míg a szerves réteget 60 ml vízzel átmossuk. A vizes oldatok egyesítése után az oldathoz tízszeres térfogatának megfelelő mennyiségben 50 metiletilketont adagolunk és az így kapott oldatot —40 C°-ra hűtjük. A hűtött oldathoz egy óra leforgása alatt 0,06 mól fenilgliciklorid-hidrokloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet még 60 percig tovább keverjük. A keverési idő elteltével a reak-55 cióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és annyi metilénkloridot adagolunk hozzá, hogy a vizes fázis a szerves fázistól elváljon. Ezután a vizes fázist a szerves fázistól elválasztjuk, majd a pH-t 4,8 értékre beállítjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk 60 és bepároljuk. Benzilpenicillin káliumsójára számítva az ampicillin kitermelése 65%. Jodometriás és spektrofotometriás vizsgálattal az ampicillin mennyisége a nyerstermékben 80%. A termék antibiotikus ha-65 tását lemezes vizsgálattal értékeltük és megállapí-2
