171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

17 171887 18 tátva közömbös szerves oldószerben például etil-acetátban, acetonban és dimetil-formamidban, a megfelelő acil-oxi-metil-észterek keletkeznek, mint acetoxi-metil-észter vagy pivaloil-oxi-metil-észter. Egyéb 3-helyzetű karbonsav-észterek, például triklór-etil-észter, p-metoxi-benzil-észter vagy benzil-észtér, szokásos észterező eljárásokkal és a cefalosporin-irodalomból, valamint az általános szerves kémia más területeiről jól ismert módszerekkel állíthatók elő. A 2-cefem-»3-cefem átrendezésre (ha ez szükséges) és a 4-helyzetű karbonsav-észter védőcsoport eltávolítására a fent leírt eljárásokat használva előnyös aktív vegyületekhez, a megfelelő 7-acil-amino-3-alkoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsavakhoz jutunk. A 7-acil-amino-3-karboxi-3-(vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észterek is átalakíthatók a megfelelő vegyes anhidrid- vagy savklorid-származékokká, melyek más vegyületek előállítására használhatók. A 3-helyzetű karboxilcsoport elsőrendű származékát — beleértve amidokat, tioésztereket, észtereket (mely utóbbiak különböznek a fent leírt eljárásokkal előállítható észterektől) és acil-azidokat -tartalmazó cefem-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy alkalmas nukleofil reagenst a 7-acil-amido-3--karboxi-3-(vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észter vegyes anhidrid- vagy savhalogenid-származékával reagáltatjuk. Karbonsav-származékok előállítására szolgáló ilyen módszerek jól ismertek a cefalosporin-irodalomból és megszokottak a szerves kémia más területein is. így észterek, tioészterek és amidok rutinszerűen állíthatók elő alkalmas alkoholt, tiolt, illetve amint aktív karbonsav-származékkal, például savhalogenid- vagy vegyes anhidrid-származékkal reagáltatva. A savhalogenid- vagy vegyes anhidrid-származékok a 7-acil-amino-3-karboxi-3 (vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észterekből ismert módszerekkel állíthatók elő. Általában a vegyes anhidrid-származékokat két-lépcsős eljárással állítjuk elő, mely szerint a) a 3-karboxi-cefem-vegyületeket 1 ekvivalens tercier aminnal, mint trietil-aminnal, N-metil-morfolinnal vagy dietil-anilinnal kezeljük, közömbös szerves oldószerben, körülbelül -10 C° és 0C° közötti hőmérsékleten és b) a képződött tercier amin-sót 1-5 szénatomszámú klór-i-alkilészterrel, mint klór-i-metil-, klór-i-propil-, klór-i-izobutil- és hasonló kisszénatomszámú klór-i-alkilészterrel reagáltatjuk. Az így előállítható vegyes anhidridekre példa a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-etoxi-karbonil-oxi-karbonil-3-cefem-4--karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-(3-tienil-acetamido)-3--metoxi-karbonil-oxi-karbonil-3-cefem-4--karboxilát, terc-butil-7-fenil-acetamido-3-izobutoxi-karbonil-oxi-karbonil-3-cefem-4--karboxilát, benzhidril-7-fenoxi-acetamido-3-etoxi-karbonil-oxi-karbonil-3-cefem-4--karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-acetamido-3-metoxi-karbonil-oxi-karbonil-3-cefem-4--karboxilát, benzhidril-7-(2-tiazolil-acetamido)-3-n-butoxi-karbonil-oxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-(2,5-diklór-fenil-tioacetamido)-3-etoxi-karbonil-oxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát és a megfelelő 2-cefem-vegyületek. E vegyületeket izolálhatjuk, vagy in situ reagáltathatjuk a kívánt !0 nukleofil reagensekkel. A 7-acil-amino-3-karboxi-3-(vagy 2)-cefem-4-karbonsav-i-hangyasav-észterek savhalogenid-származékait alkalmas halogénezőszer és a cefemsav 15 nátriumsójának reakciójával állítjuk elő. A 3-karbonsavak nátriumsóinak előállítása céljából a sav etil-acetátos oldatát vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. Mivel a nátriumsó etil-acetátban oldódik, a szerves rétegben marad vissza, 20 amely elválasztható és szokásos szárítószerekkel, mint vízmentes nátrium-szulfáttal, vízmentes magnézium-szulfáttal vagy molekulaszitával szárítható, így a nátriumsót izolálhatjuk, vagy etil-acetát-oldatban a kívánt halogénezőszerrel reagáltatva sav-25 halogenid-származékot állítunk élő! Előnyösen a nátriumsót izoláljuk és gondosan megszárítjuk a savhalogenid előállítása előtt. Általában a savklorid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a 7-acil-amino-3-karbonsav-3-(vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észter-30 -nátriumsót 2—3 ekvivalens oxalil-kloriddal reagáltatjuk metilén-kloridban, néhány csepp dimetil-formamid jelenlétében, 0-5 C° között. A savklorid-származék izolálása céljából a reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten szárazra pároljuk, tisztítás 35 nélkül használható a 7-acil-amino-3-karboxi-3-(vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észterek fent leírt elsőrendű származékainak előállításához. A savbromid-származékokat hasonló módon állítjuk elő, halogénezőszerként foszfor-tribromidot vagy tionil-bromidot 40 használva. A fent leírt eljárásokkal előállítható savhalogenidekre jellemző példa a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-klór-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 45 benzhidril-7-(4-terc-butoxi-karbonil-4-terc-butoxi-karbamil-butil)-3-klór-karbonil-3--cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-jód-acetamido-3-klór-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 50 benzhidril-7-(4-klór-fenil-tioacetamido)-3--klór-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-acetamido-3-klór-karbonil-3--cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-acetamido-3-klór-karbonil-3-55 -cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-(3-tienil-acetamido)-3-klór-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-benzamido-3-klór-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 60 a megfelelő 2-cefem-vegyületek és a megfelelő 2-cefem- és 3-cefem-3-bróm-karbonil-vegyületek. Az alábbiakban az egyszerűség kedvéért a 7-acil-amino-3-karboxi-3-(vagy 2)-cefem4-karbonsav-65 -észterek savhalogenid-(klorid és bromid) és vegyes^ 9