171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

171887 19 20 anhidrid-származékait közösen „aktivált 3-karboxi-cefem" vagy aktivált 3-karboxi-cefem-intermedier" vegyületeknek nevezzük. Mint említettük, a 7-acil-amino-3-karboxi-3-(vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észterek savhalogenid- és vegyes anhidrid-származékai előnyös közbenső termékek olyan egyéb cefem-vegyületek előállításához, melyek a cefemgyűrű 3-helyzetében elsőrendű karboxilcsoport-származékot tartalmaznak. így az aktivált 3-karboxi-cefem-intermediereket alkoholokkal reagáltatva cefem-3,4-dikarbonsav-diésztereket, tiolokkal reagáltatva 3-tioésztercsoportot tartalmazó cefem-vegyületeket, vagy aminokkal vagy amin-származékokkal reagáltatva a 3-helyzetben amino-karbonil (karbamil)-csoportot tartalmazó cefem-vegyületeket kapunk. Hasonlóan az aktivált 3-karboxi-cefem-vegyületeket azidionnal (például nátrium-azidból) reagáltatva megfelelő acil-azidok képződnek. Bár a fentiekben több módszert ismertettünk 7-acil-amino-3-(vagy 2)-cefem-3,4-dikarbonsav-diészterek előállítására, az aktivált 3-karboxi-cefem-intermedierek szintén felhasználhatók diészter-előállításra. Ebből a célból alkoholokat aktivált 3-karboxi-cefem-intermedierekkel (savhalogenidek vagy vegyes anhidridek) reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban vagy tetrahidrofuránban, szokásosan bázikus reagens, mint tercier amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. Például benzhidril-7-fenil-acetamido-3-klór-karbonil-2-cefem-4-karboxilátot 4-metoxi-benzil-alkohollal tetrahidrofuránban, feles mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében reagáltatva benzhidril-7-fenil-acetamido-3-(4-metoxi-benzoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxiláíot kapunk. A 3-helyzetben tioészter-funkciós csoportot viselő cefem-vegyületek előállítása céljából aktivált 3-karboxi-cefem-intermediereket merkaptánokkal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy acetonitrilben. Ez standard módszer tioészterek előállítására és jól ismert a kémiai irodalomból. Bár ezen tioészterek előállításánál bázikus reagensek, például trietil-amin vagy nátrium-karbonát jelenléte nem alapvető, mégis használatuk előnyös a reakcióelegy savasságának a csökkentése céljából, ami csökkenti a reakcióidőt és növeli a kitermelést. A tioészterek előállításához használható jellemző merkaptánok közé tartozik a metántiol, etántiol, 2-propántiol, 1-butántiol, 2-metil-2-butántiol, 1-pentántiol, 1-hexántiol, tiofenol, benzil-tiol, és heteroaril-tiolok, mint 5-tetrazol-tiol vagy 1,3,4--tiadiazol-2-tiol. Például terc-butil-7-(2,5-diklór-fenil-tio)-acetamido-3-etil-karbonil-dioxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot 1,1 ekvivalens 2-propántiollal tetrahidrofuránban, 1-10 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten reagáltatva terc-butil-7-(2,5-diklór-fenil-tio)-acetamido-3--(2-propil-tio)-karbonil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. A fent leírt módszerekkel előállítható tioészter közbenső vegyületekre példa a benzhidril-7-fenoxi-acetamido-3-(metil-tio)-5 -karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-acetamido-3-[( 1 -pentil-tio)-karbonil]-2-cefem-4-karboxilát, terc-Dutil-7-(l,4-ciklohexadienil-acetamido)-10 -3-[(2-propil-tio)-karbonil]-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(fenil--tio)-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-fenil-acetamido-3-(benzil-tio)-15 -karbonil-2-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-[(4-klór-fenil-tio)-acetamido]-3-(l ,2,3,4-tetrazol-5-merkapto)--karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-(2-buténamido)-3-[(l,3,4-20 -tiadiazol-2-merkapto)-karbonil]-3-cefem-4-karboxilát és terc-butil-7-(2-tienil-acetamido-3-(etil-tio)-karbonil-2-cefem-4-karboxilát. Biológiailag hatásos cefem-tioésztereket a fent 25 meghatározott közbenső vegyületekből 3-cefem-származékokká való átalakítással (2-cefem-vegyületből) és a 4-karbonsav-védőcsoport eltávolításával állítunk elő a fentebb megbeszélt módszerekkel. Az így előállítható hatásos tioészterekre jellemző 30 példa a 7-(2-tienil-acetamido)-3-(butil-tio)--karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-acetamido-3-(metil-tio)-karbonil-3-cefem-35 -4-karbonsav, 7-jód-acetamido-3{fenil-tio)-acetamido-3--cefem-4-karbonsav, 7-fenil-acetamido-3-(l,3,4-tiadiazol-2--merkapto-karbonil)-3-cefem-4-karbonsav, 40 7-(l ,4-cÜclohexadienil-acetamido)-3--[(2-propil-tio)-karbonil]-3-cefem-4--karbonsav, 7 -(2-tienil-acetamido) -3-(hexil-tio)--karbonil-3-cefem-4-karbonsav és 45 7<2-furil-acetamido)-3-(etil-tio)-karbonil-3-cefem-4-karbonsav. Az aktivált 3-karboxi-cefem-származékokat 3-amino-karbonil- vagy 3-szubsztituált amino-kar-50 bonil-cefem-vegyületekké alakítjuk át 1-5 ekvivalens, aminocsoporttal rendelkező reagens segítségével. Ez a módszer standard eljárás amid-származékok előállítására és a szerves kémia sok területén használatos, beleértve a penicillin és cefalosporin 55 antibiotikumokat, például az ilyen vegyületek amid-oldalláncainak az előállításánál. Mivel az aktivált 3-karboxi-cefem-származékok fMaktámrészét az aminők vagy amin-származékok megtámadhatják, ezért a 3-amino (vagy szubsztituált amino)-karbo-60 nil-vegyületeket előnyösen az amidképző reakciók hőmérsékleténél alacsonyabb hőmérsékleten állítjuk elő, ezzel a 0-kktámgyűrű esetleges felnyílásával kapcsolatos problémákat kiküszöböljük vagy legalább jelentősen csökkentjük. Az aminők vagy 65 amin-származékok és az aktivált 3-karboxi-cefem-10