171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

15 171887 16 és 2. a képződött jód-etil-csoportot redukcióval eltávolítjuk, például körülbelül 10 ekvivalens cinkporral reagáltatva ecetsav-dimetil-formamid 1 : 6 elegyben, 0 C°-on, mintegy 1,5 óráig. Sok 3-karboxi-cefem-4-karbonsav-észterre jellemző a megfelelő nátriumsó szerves oldószerekben való oldhatósága, a savak nem extrahálhatók etil-acetátból nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. Ez a tulajdonság előnyösen hasznosítható a 3-karboxil-csoport észter-, tioészter-, amid- és más származékának előállításánál, az alábbiak szerint. A fent leírt 7-acil-amino-3,4-dikarboxi-cefem-diészterek 3-karbonsav-észter-csoportjának eltávolításával például a következő aktív vegyületek állíthatók elő: benzhidril-7-(l-tetrazolil-acetamido)-3--karboxi-3-cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-klór-acetamido-3-karboxi-3--cefem-4-karboxilát, 4"-metoxi-benzil-7-(4-ciano-fenil-acetamido)--3-karboxi-3-cefem-4-karboxilát, terc-butil-7-fenoxi-acetamido-3-karboxi-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-(4-klór-benzamido)-3-karboxi-3--cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-acetamido-3-karboxi-3-cefem-4--karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-fenil-tioacetamido-3--karboxi-3-cefem-4-karbonsav, benzhidril-7-(4-metoxi-fenil-acetamido)-3--karboxi-3-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-(2-tienil-acetamido)-3--karbo xi- 3-cef em-4-karboxilát, terc-butil-7-(3-tienil-acetamido)-3-karboxi--3-cefem-4-karboxilát és benzhidril-7-(2-furil-acetamido)-3-karboxi-3-cefem-4-karboxilát. A VII általános képletű 7-acil-amido-3-cefem-3,4-dikarbonsavak is hatásos baktériumellenes anyagok, közvetlenül előállíthatók olyan cefem-diészterekből, melyeknek mindkét észtercsoportja eltávolítható cinkkel és ecetsavval kezelve. így ha ß, ß ,ß - t r ik 1 ór-etil-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilátot mintegy 10-20 ekvivalens cinkporral reagáltatunk jégecetben vagy jégecet/dimetil-formamid elegyben, 7-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-3,4-dikarbonsav képződik. Hasonlóképpen azok a cefem-diészterek, melyek a 4-helyzetben 0-jód-etil- vagy p-nitro-benzil-észter-csoportot viselnek, hasonló reakciókörülmények között alakíthatók át a megfelelő cefem-dikarbonsavakká. Szubsztituált 2-cefem-diészterek észtercsoportját eltávolítva közvetlenül eljutunk a megfelelő 2-cefem-3,4-dikarbonsavakhoz. Cefem-3,4-dikarbonsavak a 7-acil-amino-3-karboxi-3-cefem-4-karbonsav-észterekből úgy is előállíthatók, hogy a fent leírt eljárásokat a 4-helyzetű karbonsav-észter-védőcsoportok eltávolítására használjuk. Például benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3--karboxi-3-cefem-4-karboxilátot 7-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-3,4-dikarbonsawá alakítunk át trifluor-ecetsawal anizol jelenlétében, 0 C°-on. A 3-cefem-diészterekből közvetlenül, vagy 3-cefem-3,4-dikarbonsav-észter közbenső vegyületeken keresztül előállítható jellemző 3-cefem-dikarbonsavak: 5 7-fenil-acetamido-3-cefem-3,4-dikarbonsav, 7-fenoxi-acetamido-3-cefem-3,4-dikarbonsav, 7-acetamido-3-cefem-3,4-dikarbonsav, 7-(5-tetrazolil-acetamido)-3-cefem-3,4--dikarbonsav, 10 7-fenil-tioacetamido-3-cefem-3,4-dikarbonsav, 7-klór-acetamido-3-cefem-3,4-dikarbonsav, 7-(3-nitrorbenzamido)-3-cefem-3,4-dikarbonsav, 7-(4-metoxi-fenil-tioacetamido)-3-cefem-3,4--dikarbonsav, 15 7-(4-klór-fenil-acetamido)-3-cefem-3,4--dikarbonsav, 7-(3-tiazolil-acetamido)-3-cefem-3,4--dikarbonsav, 7-(2,5-diklór-fenil-tioacetamido)-3-cefern-20 -3,4-dikarbonsav, 7-(l,4-ciklohexadienil-acetamido)-3-cefem-3,4-dikarbonsav, 7-(4-ciano-fenoxi-acetamido)-3-cefem-3,4--dikarbonsav és 25 7-propionamido-3-cefem-3,4-dikarbonsav. Bár a 7-acil-amino-3-karboxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek maguk is hatásos vegyületek, de a megfelelő 2-cefem-vegyületekkel együtt előnyös 30 közbenső termékek más aktív vegyületek előállításához. Például ezek a közbenső termékek diazovegyületekkel, mint difenil-diazo-metánnal vagy p-nitro-fenil-diazo-metánnal észterezve 3-helyzetű benz-35 hidril- vagy p-niíro-benzil-észtereket képeznek, melyek nem állíthatók elő a fent tárgyalt módszerekkel. Ezen közbenső vegyületek a 3-helyzetben karboxil-csoportot tartalmazó észterek előállítására is használhatók, amelyek bár más 40 preparatív eljárásokkal is előállíthatók, (mint az aciklusos acetálok fent leírt NBS-oxidációja), mégis előnyösen több-lépcsős eljárással, azaz 3-karboxi-cefem-vegyületen keresztül állítjuk elő őket. Például 3-metoxi-karbonil-csoportot tartalmazó 45 cefem-származékok a megfelelő 3-formil-cefem-dimetü-acetálból NBS-oxidációval előállíthatók ugyan, mégis az ilyen vegyületeket előnyösen 7-acil-amino-3--karboxi-3- (vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észter például diazo-metánnal való észterezésével állítjuk elő. 50 Hasonlóan a 3-helyzetben alkil-észter-szubsztituenst viselő más cefem-vegyületek a 3-karboxi-cefem-4--karbonsav közbenső vegyületekből állíthatók elő Shaw és munkatársai módszerével [Tetrahedron Letters 789-692 oldal (1973)], mely szerint a 55 karbonsav nátriumsóját a kívánt alkil-jodiddal reagáltatjuk hexametil-foszforsav-amidban (HMPA), szobahőmérsékleten. A 7-acil-amino-3-karboxi-3-(vagy 2)-cefem-4-karbonsav-észterek nátriumsóinak előállítását fentebb leírtuk. Ezeket a sókat 60 alkil-jodidokkal, mint metil-jodiddal, etil-jodiddal, izopropil-jodiddal és n-butil-jodiddal reagáltatjuk HMPA-ban, szobahőmérsékleten és 24-48 óra alatt magas kitermeléssel képződnek a megfelelő észterek. Hasonlóan a 7-acil-amino-3-karbonsav-észte-65 rek nátriumsóit acil-oxi-alkil-halogenidekkel reagál-8