171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
13 171887 14 X jelentése a) -OR3 általános képletű csoport, b) -SR4 általános képletű csoport, vagy c) c általános képletű csoport, R', R2 , R 3 , R 4 , R s és Q a fentebb megadott jelentésű, R hidrogénatom, vagy ha R3 hidrogénatomot vagy gyógyszerészetileg elfogadható nem-mérgező kationt jelent, akkor R hidrogénatom vagy karbonsawédő csoport. A 3,4-dikarboxi-cefem-diészter közbenső termékek közvetlenül biológiailag aktív vegyületekké alakíthatók át a) 3-cefem-származékká való átalakítással (ha a diészter eredetileg 2-cefem-vegyület), és b) a 4-helyzetű karbonsav-ész,ter védőcsoport eltávolítása, vagy mindkét észter-védőcsoport eltávolítása útján. A 2 cefem-származékoknak megfelelő 3-cefem-származékokká való átrendezését a cefalosporin-irodalomból jól ismert oxidációs-redukciós módszenei hajtjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy először a 2-cefem-vegyületet például m-klór-perbenzoesawal oxidálva a megfelelő 3-cefem-l-oxid-származékot állítjuk elő, majd az utóbbit 3-értékű foszforvegyülettel, mint foszfor-tribromiddal vagy foszfor-trikloriddal redukáljuk, oldószerként előnyösen dimetil-formamidot használva. Megjegyzendő, hogy ez az átrendezési lépés az aktív vegyületek előállításának bármely pontján elvégezhető. Előnyösen a 2-cefem->3-cefem átalakítást a reakciósor azon szakaszában hajtjuk végre, amikor a 2-cefem-vegyület nem rendelkezik szabad karboxil- vagy aminocsoporttal. így az egyes aktív vegyületek előállítása során az átalakítást olyan 2-cefem-intermedieren hajtjuk végre, amely a 7-helyzetben acil-amino-csoportot (és — ha az acilrészben ilyen van — védett karboxil- vagy aminocsoportot), a 4-helyzetben észtercsoporttal védett karboxilcsoportot és a 3-helyzetben észter-, tioészter- vagy amidocsoportot tartalmaz. Bár nem kritikus, hogy az átrendezést a reakciósor mely pontján végezzük el, amíg a fent leírt feltételeknek eleget teszünk, mégis gyakorlati okokból célszerűen akkor hajtjuk végre, amikor a végtermékben megkívánt 3-helyzetű szubsztituenst már bevittük a vegyületbe. A 7-acil-amino-3-cefem-3,4-dikarbonsav-diésztereket — akár közvetlenül állítottuk elő 3-cefem-acetál-származékokból, akár közvetve 2-cefem-acetál-származékokból, 3-cefem-vegyületté való utólagos izomerizálással - biológiailag hatásos vegyületekké alakítjuk át úgy, hogy a) az egyik vagy mindkét karbonsav-észter-csoportot eltávolítjuk, vagy b) a 4-helyzetű észtercsoportot eltávolítjuk a 3-helyzetű észtercsoport eltávolítása után, és a képződött 3-karbonsavcsoportot elsőrendű sav-származékká alakítjuk át. A 4-helyzetű észtercsoport lehasítása szokásos módszerekkel történhet, az eljárás kiválasztásánál tekintettel kell lenni a jelenlevő észtervédő csoportra. Például a benzhidril-, terc-butil- és p-metoxi-benzil-csoport könnyen eltávolítható savas, mint trifluor-ecetsavas kezeléssel, szokás szerint karbóniumiont stabilizáló reagens, mint anizol jelenlétében. A 0,/3,/3-triklór-etil- és 2-jód-etil-észte-5 rek eltávolítása cinkkel és savval, mint hangyasavval, ecetsavval vagy sósavval történhet. A p-nitro-benzil észtervédő csoportot szokásosan úgy hasítjuk le, hogy az észtert hidrogénezzük szuszpenzióban lévő vagy hordozóra, mint bárium-10 -szulfátra, szénre, alumínium-oxidra lecsapott palládium, ródium vagy hasonló jelenlétében. Megjegyzendő, hogy ezek a módszerek a cefemvegyületek más helyein jelenlevő hasonló védőcsoportok eltávolítására is alkalmasak. 15 A 3-cefem-diészterek 4-helyzetű karbonsav-észter védőcsoportjának eltávolításával 7-acil-amino-3-alkoxi-karbonil- (vagy halogén-alkoxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsavakat kapunk, melyek a találmány előnyben részesített baktériumellenes vegyületei. 20 Ilyen jellemző vagyületek a 7-(2-tienil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3--cefem-3-karbonsav, 7-fenil-acetamido-3-(2-bróm-etoxi-karbonii)-25 -3-cefem-4-karbonsav, 7-fenoxi-acetamido-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2,5-diklór-fenil-tioacetamido-3-(2-bróm-propoxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsav, 30 7-klór-acetamido-3-etoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-benzamido-3-bróm-etoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(3-tienil-acetamido)-3-(2-jód-propoxi-35 -karbonil)-3-cefem-4-karbonsav és 7-(2-tiazolil-acetamidó)-3-etoxi-karbonil-3--cefem-4-karbonsav. A 3-|3-bróm-alkil-észter-csoport — amely a meg-40 felelő ciklusos etilén-acetál fent leírt NBS-oxidációjakor jött létre - közvetlenül lehasítható cinkkel és ecetsavval és így a megfelelő 3-karboxi-cefem-vegyülethez jutunk. Mégis előnyösen a 0-bróm-alkil-észter-csoportot először a megfelelő 0-jód-alkil-45 -észterré alakítjuk át, mely utóbbit 5-15 ekvivalens cinkkel és feles mennyiségű ecetsavval 0° -5 C°-on kezelve a karbonsavat állítjuk elő. Cefalosporin-vegyületek j3-bróm-alkil-csoportjának eltávolítására ezt a két-lépcsős eljárást főleg a 50 7 010 475 számú holland szabadalmi leírás írja le. A 0-jód-alkil-észterek a /3-bróm-alkil-észterekből olyan módon jönnek létre, hogy az utóbbiakat 1,0-1,1 ekvivalens nátrium-jodiddal reagáltatjuk acetonban, 30°-40 C°-on, 15-20 óráig. Ez az 55 ismert átalakítás magas kitermeléssel hajtható végre primer 0-bróm-alkil-észter-csoportokkal, például |3-bróm-etil-észterrel, szekunder /J-bróm-alkil-észter-csoportokkal, például 0-bróm-n-propil-észterrel a kitermelés általában alacsonyabb. 60 A fent leírt 3,4-dikarboxi-cefem-diészterek 3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-csoportjának eltávolítását így előnyösen kétlépcsős eljárással hajtjuk végre, eszerint 1. a diésztert 1-5 ekvivalens nátrium-jodiddal reagáltatjuk acetonban, 35 C°-on, 16 óráig 65 a megfelelő jód-etil-észterré való átalakítás céljából, 7
