171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

171887 57 58 tesen nem tartalmaz 6-nál több szénatomot, k jelentése 0 vagy 1 -szabad gyökös iniciátor jelenlétében, közömbös szerves oldószerben, 20-100 C° közötti hőmérsékleten N-bróm-szukcinimiddel reagáltatunk, 5 és kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületet, melyben R egy fenti karbonsavvédő csoport, Rí valamely fenti d általános képletű acilcsoport, és Z a vagy b általános képletű csoportot jelent, ahol X jelentése 2-brómetoxi- 10 csoport, önmagában ismert módon 7-helyzetben dezacilezünk és kívánt esetben valamely d acilcsoportnak megfelelő savval vagy annak funkciós származékával acilezünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan I álta- 15 savvédő csoport, Rj a fent megadott és Z a vagy b általános képletű csoport, ahol X jelentése 2-bróm-etoxicsoport, elszappanosítunk, 20 és/vagy kívánt esetben egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R egy fenti karbonsavvédő csoport, Rj a fent megadott, és Z a vagy b általános képletű csoport, ahol X jelentése hidroxilcsoport, valamely A— T általános képletű ve- 25 gyülettel reagáltatunk, ahol X 1-6 szénatomszámú alkil-, 2-6 szénatomszámú halogénalkil-, nitro-benzil-, vagy difenil-metil-csoportot és T diazocsoportot jelent, és/vagy kívánt esetben egy olyan kapott I álta- 30 lános képletű vegyületet, ahol R egy fenti karbonsavvédő csoport, Rt a fent megadott és Z a vagy b általános képletű csoport, ahol X jelentése hidroxilcsoport, 3-karboxil-alkálifémsójává alakítunk, majd valamely X'-T' általános képletű vegyülettel 35 reagáltatjuk, ahol T jód- vagy brómatom. és X' a fent megadott, reagáltatunk, hexametilfoszforamid jelenlétében, és/vagy kívánt esetben egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R egy fenti karbon- 40 savvédő csoport, ^ a fent megadott, és Z a vagy b általános képletű csoport, ahol X jelentése hidroxilcsoport, önmagában ismert módon a 3-karbonsav halogenidjévé vagy alkánkarbonsawal alkotott vegyes anhidridjévé alakítunk, majd vala- 45 mely X"-T" általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X" jelentése -OR3 általános képletű csoport, ahol R3

1—6 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomszámú halogén-alkil-, nitro-benzil-, vagy difenil-metilcsoportot, és T" hidrogénatomot vagy alkáli- 50 fématomot jelent, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületben a 4-karboxilcsoportot elszappanosítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett sza- 55 bad savat gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-(2-bróm- 60 -eto xi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy benzhidril-7-(2-tienil-aceta mido) - 3 -(1,3-dioxolán-2-il)-2-cefem-4-karboxilátot benzolban oldott N-bróm-szukcinimiddel és azo-bisz-izobutironitrülel reagáltatunk. 65 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2--cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerint előállított benzhidril-7--(2-t ienil-acetamido)-3-{2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilátot acetonban oldott nátrium-jodiddal reagáltatjuk, majd a kapott benzhidril-7-(2--tienfl-acetarffldo)-3-(2-jód-etoxi-karbonu)-2-cefem-4--karboxilátot cinkpor jelenlétében jégecettel és dimetil-formamiddal reagáltatjuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2-cefem-4--karboxilátot etil-acetátban oldott diazo-metánnal reagáltatjuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-izopropoxi-karbonil-2-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított b enzhidr il-7-(2-tienil-acetamido)-3-karbonsav-2-cefem-4-karboxilát nátriumsóját hexametil-foszfor-amidban oldott izopropil-jodiddal reagáltatjuk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(n-propoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karbonsav-2-cefem-4-karboxilát nátriumsóját hexametil-foszfor-amidban oldott n-propil-jodiddal reagáltatjuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja benzhidril-7-(2-tienil-acetarnido)-3-(4-nitro-b enzil-oxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint előállított benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2-cefem-4-karboxilátot 4-nitro-fenil-diazo-metánnal reagáltatunk etil-acetát jelenlétében. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-(l,3--dioxolán-2-il)-2-cefem-4-karboxilátot benzolban oldott N-bróm-szukcinimiddel és azo-bisz-izobutironitrillel reagáltatunk. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-benzhidril-oxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy metil-7-(2-tienil-acetainido)-3-(2--bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem4-karboxilátot acetonban oldott nátrium-jodiddal reagáltatunk, majd az előállított metil-7-(2-tienil-acetarnido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilátot cinkkel tovább reagáltatjuk jégecet és dimetil-formamid jelenlétében, végül etil-acetátban oldott diazo-metánnal reagáltatjuk. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja metil-7-{2-tienil-acetamido)-3-karboxi-3--cefem-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerint előállított metil-7-{2--tienil-acetamido)-3-benzhidril-oxi-karbonil-3-cefem•4-karboxilátot anizollal és trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. 29