171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
45 Elemzés C28 H 24 N 2 0 6 S 2 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C =61,30%, H =4,41%, N = 5,11%, Talált: C =61,07%, H =4,33%, N = 4,86%. . 22. példa Metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-3--cefem-4-karboxilát Metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-benzhidril-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát (260 mg, 0,475 mM) és (5 ml) adunk. Hűtés közben 10 percig keverjük, majd a reakcióelegyhez 50 ml n-heptánt adunk. Vákuumban kis térfogatra bepárolva csapadék képződik, melyet leszűrünk és acetonban oldunk. A maradékot hideg etil-acetátban oldjuk, és a kapott oldatot hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk (3x). A vizes kivonatokat egyesítjük, hideg etil-acetáttal összerázzuk és hideg N-sósawal megsavanyítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, szárítjuk (Na2 S0 4 ). Vákuumban szárazra párolva 176 mg (97%) halványsárga szilárd terméket kapunk, melyet metil-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-3-cefem4--karboxilátként azonosítunk. NMR (aceton-d6): 3,73 ppm (s, 3, C02 CH 3 ) 3.90 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) körülbelül 3,9 ppm (m, 2, C2 -n AB centrum) 5,20 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) és 5.91 ppm (q, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H). 23. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-benzhidriloxi-karbonil-2-cefem-4-karboxilát Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonü)-2-cefem-4-karboxilát (1,60 g, 2,33 mM) 5 ml jégecettel és 30 ml dimetil-formamiddal készült hideg oldatához keverés közben cinkport (1,50 g) adunk. Az elegyet hűtés közben 1,5 óráig keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk és celit-szűrőn átszűrjük. A szűrletet egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), N-sósawal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Feles mennyiségű difenil-diazo-metánt adunk az elegyhez és lassan visszafolyatás közben 10 percig forraljuk. Szárazra párolva a maradékot szilikagéloszlopon benzol/etil-acetát gradienssel kromatografáljuk. 1,289 g (79%) benzhidril-7-(2-tienil-aceta mid o ) - 3 -benzhidril-oxi-karbonil-2-cefem-4-karboxilátot kapunk. IR (CHC13 ): 1785 cm'1 (jS-laktám C=0) NMR (CDCI3): 3,90 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 4,94 ppm (d, J = 4,0 Hz, 1, C6 -H) 46 5,41 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz) 5,59 ppm (s, 1, C4 -H) és 7,80 ppm (s, 1, C2 -H). 24. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-benzhidriloxi-karbonil-3-cefern-4-karboxilát 10 A 9. példában leírt oxidációs-redukciós eljárást követjük. A nyersterméket szilikagélen benzol/etil•acetát gradienssel kromatografálva 15,2% kiindulási cefemvegyületet és 61,6% 3-cefem-dibenzhidril-észtert 15 kapunk. IR (CHC13 ): 1799 cm-1 ^-laktam C=0) NMR(CDC13 ): 3,33, 3,84 ppm (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2 -H) 20 3,78 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 4,90 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) és 5,85 ppm (q, 1, J = 4,0 és 9,0 Hz, C7 -H). 25 25. példa 7-(24ienil-acetamido)-3-cefem-3,4--dikarbonsav 30 Be nzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-benzhidril-oxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát (0,710 g, 1,01 mM) és 6 ml anizol oldatához hideg trifluor-ecetsavat adunk. Az oldatot hűtés közben 10 percig keverjük, majd 50 ml n-heptánt adunk hozzá. Vákuum-35 ban kis térfogatra bepárolva csapadék válik ki, melyet leszűrünk és acetonban oldunk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A terméket hideg etil-acetátban oldjuk és hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk (2 x). A vizes ki-40 vonatokat egyesítjük, hideg etil-acetáttal összerázzuk és N-sósawal megsavanyítjuk. Az etfl-acetát-réteget elválasztjuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2 S0 4 ). A szárazra párolt nyersterméket hangyasav-etilészterből átkristályosítva 0,260 g sárgás-45 barna tű alakú 7-(2-tienil-acetamido)-3-cefem-3,4-dikarbonsavat kapunk (olvadáspont 124,5-125,5 C°). NMR (aceton-d6): 3,40, 3,92 ppm (ABq, 2, J = 18,0 Hz, C2 -H) 3,95 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 50 5,20 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) és 5,92 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H). 26. példa 55 Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-etoxi-karbonil-oxi-karbonil-2-cefem-4--karboxilát 60 Benzhidril-7 -(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2--cefem-4-karboxilát (0,267 g, 0,5 mM) és 20 ml metilén-klorid oldatához argonatmoszférában 0,051 g trietil-amint (0,5 mM) adunk. Néhány percig —10 C°-on keverjük, majd az elegyet lehűtjük 65 -20C°-ra és 0,152 g (1,5 mM) klór-hangyasav-etil-23
