171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
171887 47 48 észtert (1,5 mM) adunk hozzá. A reakcióelegyet -20 C°-on 30 percig keverjük, majd 0 C°-ig hagyjuk felmelegedni. Hideg etil-acetátot adunk hozzá és a kapott oldatot egymás után hideg vízzel, hideg N-sósawal, hideg sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2 S0 4 ). Vákuumban szárazra párolva 283 mg (93,5%) vegyes anhidridet kapunk színtelen hab alakjában. IR (CHC13 ): 1798 cm'1 (|3-laktám C=0) NMR (CDCI3): 1,34 ppm (t, J = 7,0 Hz, CH2 CH 3 ) 3,80 ppm (s, 1, oldalláncbeli CH2 ) 4,30 ppm (q, 2, J = 7,0 Hz, CH2 CH 3 ) 5,02 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,40 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) 5,55 ppm (s, 1, C4 —H) és 4,72 ppm (s, 1, C2 -H). 27. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-azido-karbonil-2-cefem-4-karboxilát Benzhídril-7-(2-tienií-acetamido)-3-etoxi-karbonil-oxi-karbonil-2-cefem-4-karboxilát (0,283 g, 0,468 mM) 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 0,12 g nátrium-azidot (1,85 mM) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd etil-acetáttal választó tölcsérbe visszük át. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2 S0 4 ). Szárazra párolva 265 mg savazidot kapunk barna hab alakjában. IR (CHC13 ): 2143 cm"1 (0=C-N 3) és 1785 cm-1 (|3-laktám C=0). NMR (CDC13): 3,77 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 4,95 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,35 pp (q, 1, J =4,0 ér 8,0 Hz, C7 -H) 5,49 ppm (s, 1, C4 -H) és 7,72 ppm (s, 1, C2 -H). 28. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karbarnil-2-cefem-4-karboxilát Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-azido-karbonil-2-cefem-4-karboxilát (0,253 g, 0,34 mM) 2 ml metilén-kloriddal és 50 ml metanollal készült oldatához 30 ml etanolban szuszpendált 0,267 g 5% Pd/C katalizátort (3,4 atm nyomáson 15 percig előredukálva) adunk. A savazid hidrogénezését 3,4 atm hidrogénnyomásnál szobahőmérsékleten 3 óráig végezzük. A keveréket szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A terméket metilén-klorid/aceton elegyben oldjuk. A kapott oldatot celit-szűrőn átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra párolva 0,179 g benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karbamil-2-cefem-4-karboxilátot kapunk fehér szilárd csapadék alakjában, mely azonos az ammónia és a megfelelő 3-karbonsavklorid reagáltatása útjárí kapott termékkel. 29. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(fenil-tio)-karbonil-2-cefem-4-karboxilát 5 Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2-cefem-4-karboxilát (0,267 g, 0,5 mM) és 25 ml metilén-klorid lehűtött (—10C°) oldatához keverés közben, argonatmoszférában 0,152 g (1,5 mM) 10 N-metil-morfolint adunk. A reakcióelegyet lehűtjük -20C°-ra és hozzáadunk 0,135 g (1,25 mM) klór-hangyasav-etilésztert. Az elegyet 0 C°-on 30 percig keverjük, majd lehűtjük -10 C°-ra és hozzáadunk 0,165 g tiofenolt. A reakcióelegyet 0 C°-on 1 óráig 15 keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá és a kapott oldatot egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban szárazra párolva a terméket szilikagéloszlopon 20 kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát gradienst használva. 0,208 g (66,5%) címben megnevezett terméket kapunk. IR(CHC13 ): 1798 cm"1 OMaktám (C=0). 25 NMR (CDCI3): 3,80 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 5,06 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,42 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) 5,70 ppm(s, 1, C4 -H) és 30 7,87 ppm (s, 1,C2 -H). 30. példa 35 Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karboxamido)-2-cefem-4-karboxilát Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2--cefem-4-karboxilát -nátriumsó (0,724 g, 1,305 mM) 40 40 ml metilén-kloriddal és néhány csepp dimetil-formamiddal készült lehűtött (5 C°) oldatához keverés közben 3 ml metilén-kloridban oldott oxalil-kloridot (0,430 g, 3,4 mM) adunk. Az elegyet hűtés közben 1 óráig keverjük, majd vákuumban ala-45 csony hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml metilén-kloridban oldjuk és lehűtjük -73C°-ra. Az oldathoz dimetil-amint (0,147 g, 3,26 mM) adunk 3 ml hideg metilén-kloridban oldva. A sötétbarna oldatot —73 C°-on 20 percig 50 keverjük, majd hozzáadunk 3 ml N-sósavat. A reakcióelegyet 10C°-ig hagyjuk felmelegedni, etil-acetátot adunk hozzá és a kapott oldatot egymás után N-sósawal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 x) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk 55 (Na2 S0 4 ). Vákuumban szárazra párolva 0,883 g szilárd anyagot kapunk, melyet aceton/hexán elegyből átkrisíályosítva 0,369 g (51%) benzhidril-7<2--tienil-acetamido)-3-(N,N-dimetil-karboxamido)-2-cefem-4-karboxilátot állítunk elő sárgásbarna pikke-60 lyek alakjában. NMR (DMSO-d6): 2,70 ppm [s, 6, N(CH3 ) 2 ] 3,75 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 5,12 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) és 65 5,52 ppm (m, 2, C7 -H és C 4 -H). 24
