171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
171887 39 40 reagáltatjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és celit-szűrőn átszűrjük. A szűrletet egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3 x), vízzel, N-sósawal és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2 S0 4 ). Vákuumban szárazra párolva 1,92 g (89%) benzhidril-7<2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2--cefem4-karboxilátot kapunk. NMR (CDC13): 3,84 ppm (s, oldalláncbeli CH2 ) 4,99 ppm (d, 1 J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,45 ppm (m, C4 -H és C 7 -H) és 7,80 ppm (s, C2 -H). 8. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-2-cefem-4-karboxilát Etil-acetátos diazo-metán (0,69 g, 16,2 mM) oldatot adunk cseppenként, keverés közben benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2-cefem-4--karboxilát (5,80 g, 10,8 mM) 250 ml etil-acetáttal készült lehűtött (körülbelül 5 C°) oldatához. 30 perc múlva a diazo-metán-felesleget ecetsavval elbontjuk. A reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot vákuumban bepárolva 5,72 g (96,3%) benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-2-cefem-4-karboxilátot kapunk (rétegkromatográfiásan egységes folt). NMR (CDCI3): 3,67 ppm (s, C02CH 3 ) 3,84 ppm (s, oldalláncbeli CH2 ) 5,00 ppm (m, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) és 7,66 ppm (s, C2 —H). 9. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát 40 ml kloroformban oldott m-klór-perbenzoesavat (2,34 g, ll,5mM) adunk cseppenként, 15 perc alatt, keverés közben benzhidril-7-(2-tienil-a ceta mido )-3-metoxi-karbonil-2-cefem-4-karboxilát (5,72 g, 10,25 mM) 250 ml kloroformmal készült lehűtött (jégfürdő 10 perc) oldatához. 2 óra múlva a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3 x) és sóoldattal mossuk, és szárítjuk (Na2 S0 4 ). Vákuumban szárazra párolva a megfelelő 3-cefem-szulfoxidot állítjuk elő (rétegkromatogram: egyetlen folt. A szulfoxid-terméket 100 ml hideg dimetil-formamidban oldjuk és 1,37 ml foszfor --trikloriddal (15,7 mM, 1,5 ekvivalens) kezeljük. Az elegyet a jégfürdőről eltávolítjuk és szobahőmérsékleten 45 percig reagáltatjuk. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és a kapott oldatot egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3x), vízzel (2 x) és sóoldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton megszárítva az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket 10 g szilikagélen toluol/etü-acetát gradienssel kromatografálva 3,82 g (66,8%) benzhidril-7-(2-tienikicetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem4-karboxilátot kapunk, sárga szilárd anyag alakjában. Olvadáspont 201 C° (bomlás) 5 (metilén-klorid/hexán). UVmax (EtOH): 283 mu (e 13,6- 103 ), inflexiós pont 253 mju-nál. 10 IR (CHCI3): 1798 cm"1 03-laktám C=0) NMR (DMSO-d 6): 3,30 ppm, (s, 3, C02 CH 3 ) 3,47, 3,80 ppm (M, 4 15 oldalláncbeli CH2 , C 2 -K) 5,25 ppm (d, 1 J = 5,0 Hzí C6 -H) 5,90 ppm(q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) és 7,0, 7,4 ppm (m, 13, benzhidril-észter, tienil). 20 10. példa 25 7 -(2-tienil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3--cefem-4-karbonsav Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát (0,316 g, 0,579 mM) és 30 5 ml anizol szuszpenziójához 5,0 ml hideg trifluor-ecetsavat adunk. A kapott színtelen oldatot hűtés közben 10 percig keverjük, majd 50 ml n-heptánt adunk hozzá. Az oldatot vákuumban kis térfogatra bepárolva fehér csapadék képződik, melyet le-35 szűrünk és acetonban oldunk. Az acetonos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és az oldatot háromszor hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, etil-acetáttal összeráz-40 zuk és N-sósawal megsavanyítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2 S0 4 ). Vákuumban szárazra párolva 0,214 g (97%) 7{2-tienü-acetamino)-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 11. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-50 -izopropoxi-karboml-2-cefem-4-karboxilát 3,0 ml hexametil-foszfor-amidban (HMPA) oldott benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karbonsav-2-cef-* em4-karboxilát-nátriumsóhoz (0,725 g, 1,30 mM) 55 izopropil-jodidot (0,65 nú, 6,5 mM) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 37 óráig keverjük, majd etil-acetáttal választó tölcsérbe visszük át. Az oldatot egymás után N-sósawal (3 x) és sóoldattal (2 x) mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett 60 szárítjuk. Vákuumban szárazra párolva 5 g szilikagélen toluol/etil-acetát gradienssel kromatografáljuk. 522 mg (70%) fehér habos izopropil-észtert kapunk. IR (CHCI3): 65 1790 cm-1 (0-laktám) 20
