171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
41 171887 42 NMR (CDC13 ): 1,14 ppm [2 egymást átfedő dublett, 6, -CH(CH 3) 2 ] 3,84 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2) 5,00 ppm [m, 2, C6-H és -CH(CH3) 2 ] 5,45 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7-H) 5,55 ppm (m, 1, C4-H) 6,9, 7,5 ppm (m, benzhidril ArH és tienil) és 7,72 ppm (m, 1, C2-H). A terméket a 9. példában leírt módon a megfelelő 3-cefemvegyületté izomerizáljuk. 12. példa 7-(2-tienil-acetamido)-3-(izopropoxi-karbonü)-3-cefem4-karbonsav Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-izopropoxi-karboiül)-3-cefem4-karboxilát észtercsoportját trifluor-ecetsav/anizol-elegy segítségével eltávolítjuk a 10. példában leírtak szerint. Fehér szilárd formában a címben megnevezett vegyületet kapjuk. A termék biológiailag hatásos Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozókkal szemben. 13. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(n-propoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát Ali. példában leírt eljárást követjük, kiindulóanyagként benzhidril-7-(2-tierúl-acetarnido)-3-karbonsav-2-cefem-4-karboxilát-nátriumsót és n-propil-jodidot használva. A címben megnevezett diésztert szilikagél-kromatográfiával izoláljuk (75% kitermelés). IR (CHCI3): 1790 cm'1 (0-laktámC=O) NMR (CDCI3): 0,71 ppm (m, 3, CH3) 1,30 ppm (m, 2, OCH2 CH 2 CH 3 ) 3,71 ppm (s, 2, oldalláncbeli -CH2 -) 3,90 ppm (m, 2, OCH2 CH 2 CH 3 ) 4,86 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,35 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) 5,44 ppm (d, 1, J = 1,0 Hz, C4 -H) és 7,65 ppm (d, 1, J = 1,0 Hz, C2 -H). 14. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(n-propoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát 0,561 g benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(n-propoxi-karbonil)-2-cefem4-karboxilát 50 ml kloroformmal készült lehűtött (5 C°) oldatához 2 ml kloroformban oldott 0,218 g m-klór-perbenzoesavat adunk. 12,5 óra múlva a szobahőmérsékletre felmelegedett reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 x) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2 S04). A maradékot szárazra párolva 5,0g szilikagélen kromatografáljuk. A kapott tiszta terméket 25 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük és 0,214 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet hűtés 5 nélkül 1 óráig keverjük, majd etil-acetáttal választó tölcsérbe visszük át. Az elegyet egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3 x), és vízzel (4 x) és sóoldattal (2 x) mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett' szárítjuk. A vákuumban szá-10 razra párolt terméket 5,0 g szilikagélen toluol/etil-acetát gradienssel kromatografáljuk. 0,328 g (58%) halványsárga szilárd benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(n-propoxi-karbonil)-3-cefem4-karboxilátot kapunk. 15 IR (CHC13 ): 1800 cm-1 (j3-laktám (C=0) NMR (CDC13): 0,65 ppm (m, 3, -CH2 CH 2 CH 3 ) 1,18 ppm (m, 2, -OCH2 CH 2 CH 3 ) 20 3,68 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 3,68 ppm (m, 4, -OCH2 CH 2 CH 3 és C 2 -H) 4,85 ppm (d, 1, J = 5,0 Hz, C6 -H és 5,82 ppm (q, 1, J = 5,0 és 9,0 Hz, C7 -H). 25 15. példa 7-(2-tienil-acetamido)-3-(n-propoxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsav 30 Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(n-propoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát észtercsoportját trifluor-ecetsav/anizol eleggyel eltávolítjuk a 10. példában leírt módon és fehér szilárd anyag alakjában a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő. A ter-35 mék biológiailag hatásos Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben. 16. példa 40 Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-cefem-4--karboxilát Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2-cef-45 em4-karboxilát (1,604 g, 3 mM) 175 ml etil-acetáttal készült oldatához keverés közben, cseppenként 65 ml 4-nitro-fenil-diazo-metán-oldatot (0,013 g per ml, 5,18 mM) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óráig keverjük, majd vákuumban szá-50 razra pároljuk. A terméket szilikagélen toluol-etil-, -acetát gradienssel kromatografálva 1,66 g (83%) benzhidril-7-(2-tieníl-acetamido)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-cefem4-karboxilátot kapunk sárga hab alakjában. IR (CHC13 ): 1788 cm-1 (j3-laktám C=0) NMR(CDC13 ): 3',82 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 60 4,95 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,12 ppm (s, 2, nitro-benzil CH2 ) 5,45 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) 5,50 ppm (s, 1, C4-H) 7,80 ppm(s, l,C2 -H)és 65 6,9, 7,3 ppm (ArH). 21
