171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
171887 37 38 3. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi-karbonii)-3-cefem-4-karboxilát 5 B e n zh idril-7 -(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát (0,29 g, 0,453 mM) 30 ml kloroformmal készült lehűtött (5 C°) oldatához 3 ml kloroformban oldott 85% m-klór-perbenzoesavat (0,101 g, 497 mM) adunk. Az elegyet 10 hűtés közben 30 percig keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 x) és nátrium-klorid --oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepárolva 301 mg A3 -szulfoxidot kapunk. A szulfoxidot 25 ml dimetil-form- 15 amidban oldjuk, hirtelen lehűtjük és 0,06 ml (0,678 mM, 1,5 ekvivalens) foszfor-trikloridot adunk hozzá. Az elegyet környezeti .hőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd egymás után vízzel (2 x), vizes 20 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 x) és sóoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket 5 g' szilikagélen benzol/etil-acetát gradienssel kromatografálva színtelen 25 benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilátot (0,154 g, 53%) kapunk. IR (CHC13 ): 30 1799 cm"1 (0-laktám C=0) NMR (DMSO-d 6): 3,34ppm(m, 2,CH2 Br) 3,76 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 3,8-4,4 ppm (m) 35 5,20 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H és 5,86 ppm (q, 1, J = 4,0 és 9,0 Hz, C7 -H). 4. példa 7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi- 45 -karbonü)-3-cefem-4-karbonsav 7-(2-tienil-acetil)-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát (81 mg, 0,126 mM) 1 ml anizollal készült lehűtött oldatához 3 ml trifluor-ecetsavat 50 adunk. Az elegyet hűtés nélkül 6 percig keverjük. n-Heptánt (50 ml) adunk hozzá és az elegyet vákuumban körülbelül 8 ml össztérfogatra pároljuk be. A maradékhoz 6 ml n-heptánt adva fehér csapadék válik ki, melyet leszűrünk és acetonban 55 oldva kis térfogatra bepárolunk. A maradékot etil-acetáttal választó tölcsérbe visszük át és kétszer vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes kivonatokat egyesítjük, etil-acetáttal összerázzuk és N-sósavoldattal megsavanyítjuk. A 60 szerves réteget elválasztjuk, sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra párolva 7-(2-tienil-acetamido)-3--(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk fehér szilárd anyag alakjában (51 mg, 85%). 65 5. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát-l -oxid 70 ml kloroformban oldott benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-2-cefem-4-karboxilát (980 mg, 1,42 mM) lehűtött (jégfürdő 10 perc) oldatához keverés közben, cseppenként 5 ml kloroformban oldott 85% m-klór-perbenzoesavat (0,319 g, 1,56 mM) adunk. Az elegyet éjszakán át (11 óra) keverjük. A reakcióelegyet egymás után vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (3 x), vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 5 g szilikagélen toluol/etil-acetát gradienssel kromatografálva 0,219 g kiindulóanyagot és 0,314 g benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát-l -oxidot kapunk (42% kitermelés). NMR (DMSO-d6): 3.03 ppm (m, CH2 J) 3,8,4,3 ppm (m, amidoldallánc CH2 )(-OCH 2 -,ésC 2 H) 5,05 ppm (d, J = 4,0 Hz, Cs -H) és 6.04 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H). 6. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát 20 ml dimetil-foimamidban oldott benzhidril-7--(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilát-l-oxid (0,314 g, 0,445 mM) lehűtött (jégfürdő 5 perc) oldatához keverés közben 0,116 ml foszfor-trikloridot (1, 34 mM, 3,0 ekvivalens) adunk. A jeges hűtést megszüntetjük és az oldatot szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, az elegyet nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (2 x), vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot szilikagélen toluol/etil-acetát gradienssel kromatografálva benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-3-cefem4-karboxilátot kapunk (0,207 g, 68%). NMR (DMSO-d6): 3,0 ppm (t, Ch2 —J) ' 3,80 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 3,6, 4,2 ppm (m, 0-CH2 -) 5,25 ppm (d, 1, J = 5,0 Hz, C6 -H) és 5,80 ppm (q, 1, J = 5,0 és 8,0 Hz, C7 -H). 7. példa Benhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-karboxi-2-cefem4-karboxilát B e nzhidr il-7-( 2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-2-cefem4-karboxilátot (2,79 g, 4,05 mM) 0 C°-on 8 ml jégecet és 48 ml dimetil-formamid elegyében oldunk és 1,5 óráig 2,79 g cinkporral 19
