171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
35 171887 36 5,10 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6-H), 5,17 ppm (s, 1, acetál CH) 5,21 ppm (s, 1, C4-H) és 5,45 ppm (q, 1, J =4,0 és 8,0 Hz, C7-H). Elemzés C 29H2 6 06 S 2 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C =61,69%, H =4,66%, N = 4,98%, Talált: C =61,61%, H=4,43%, N = 5,10%. 3. kiindulási anyag MetÜ-7-(2-tierűl-acetamido)-3-{l,3-dioxolán-2-il)-2-cefem-4-karboxilát Cseppenként krómsav (3,39 ml, 15 mM)-oldatot adunk 7-(2-tienil-acetamido)-3-hidroxi-metil-2-cefem-4-karbonsav (3,54 g, 10 mM) 250 ml acetonnal készült lehűtött oldatához. Az elegyet hűtés közben 6 percig reagálni hagyjuk, majd 3 ml izopropil-alkoholt és 300 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet vízzel (4x), majd sóoldattal mossuk és szárítjuk (Na2 S0 4 ). Az oldatot szárazra párolva 2,83 g (81%) halványsárga habot kapunk. A terméket etil-acetátban oldjuk és feles mennyiségű diazo-metánnal kezeljük. A diazo-metán-felesleget ecetsavval elbontjuk és a reakcióelegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 x) és sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban szárazra párolva 2,085 g habot kapunk. E termékhez etilénglikolt (11,2 ml, 0,2 M) és 100 ml benzolban oldott toluolszulfonsav-monohidrátot (0,475 g, 2,5 mM) adunk. Az elegyet Dean-Stark csapdát használva visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk és az oldatot egymás után vízzel (4x), nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban szárazra párolva 1,9 g sárga habot kapunk, melyet szilikagélen, benzol/etil-acetát eluenssel kromatografálva 0,975 g (24%) metil-7<2-tienil-acetamido)-3<l ,3-dioxolán-2--il)-2-cefem-4-karboxilátot állítunk elő fehér kristályos alakban. Aceton/hexánból átkristályosítva fehér tűket kapunk (olvadáspont 169-170 C°). NMR (CDC13): 3,75 ppm (s, 3, C02 CH 3 ) 3,84 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 3,88 ppm (széles s, 4, 0~CH2 -CH 2 -) 5,06 ppm (s, 1) 5,20 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,30 ppm (s, 1) 5,36 ppm (q, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) 6,58 ppm (s, 1, C2 -H). Elemzés Ci7 H 18 N 2 06S 2 összegképletre vonatkoztatva: Számított: C = 49,75%,' H = 4,42%, N = 6,82%, Talált: C =49,63%, H =4,69%, ' N = 6,62%. 1. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem4-karboxÍát 5 B e n zh i d r il-7<2-tienil-acetamido)-3-(l ,3-dioxolán-2-il)-2-cefem-4-karboxiláthoz (15,07g, 25,8 mM) 1200 ml benzolban oldott N-bróm-szukcinimidet (5,25 g, 29,5 mM) adunk. Az elegyet 20 percig 10 visszafolyatás közben lassan forraljuk, lehűtjük és vákuumban szárazra párolva sötét színű terméket kapunk. 30 g szilikagélen toluol/etil-acetát gradienssel kromatografálva 7,61 g (44,4%) benzhidril-7-(2--tienil-acetamido)-3{2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem-15 -4-karboxilátot kapunk. Olvadáspont 129-130 C°. IR (CHCI3): 1785 cm"1 (jS-laktám C=0) NMR(CDC13): 20 3,25 ppm (t, 2, J = 6,0 Hz, CH2 Br) 3,83 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 4,30 ppm (t, 2, J = 6,0 Hz, 0-CH2 -) 4,95 ppm (d, 1, J = 4,0 Hz, C6 -H) 5,45 ppm (q, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H) 25 5,50 ppm (s, 1, C4-H) és 7,80 ppm (s, 1, C2 -H). Elemzés C29 H 2S BrN 2 0 6 S 2 összegképletre vonatkoztatva: 30 Számított: C = 54,29%, H = 3,93%, N = 4,37%, Talált: C = 54,22%, H = 3,93%, N = 4,27%. 2. példa Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-40 -etoxi-karbonil)-2-cefem4-karboxilát Benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-bróm-etoxi-karbonil)-2-cefem4-karboxiláthoz (7,61 g), 12 mM) 45 100 ml acetonban oldott nátrium-jodidot (6,75 g, 45 milliekvivalens) adunk. A reakcióelegyet gáztalanítjuk, majd 35 C°on keverés közben 16 óráig melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel 50 (3 x) és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2 S0 4 ). Vákuumban szárazra párolva 7,78 g (95,5%) benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-(2-jód-etoxi-karbonil)-2-cefem4-karboxilátot kapunk. 55 IR(CHC13 ): 1785 cm-1 03-laktám C=0) NMR (CDCI3): 2,96 ppm (t, 2, J = 7,0 Hz, CH2 J) 3,80 ppm (s, 2, oldalláncbeli CH2 ) 60 4,24 ppm (t, 2, J = 7,0 Hz, -0CH2 -) 4,95 ppm (d, 1, J = 4,0,Hz, C6 -H 5,24 ppm (q, 1, J = 4,0 Hz, C7 -H egy részét a C4 -7 jel elfedi) 5,50 ppm (s, 1, C4 -H) és 65 7,80 ppm (s, 1, C2 -H). 18
