171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

29 171887 30 7-(D-2-fenil-2-amino-acetamido)-3-(2-bróm--etoxi-karbonü)-3-cefem-4-karbonsav, 7-{2-fenil-2-karboxi-acetamido)-3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karbonsav, 7-[4-klór-fenil-2-(4-nitro-benzil-oxi- 5 -karbonil)-amino-acetamido]-3-(benzil-tio)-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, és 7-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)-3-(terc-butil-tio)-karbonil-3-cefem-4-karbonsav. 10 A 3-helyzetben amino-karbonil (karbamii)- vagy helyettesített amino-karbonil-csoportot és a 7-helyzetben a maximális baktériumellenes hatékonyság számára előnyös oldalláncot tartalmazó aktív cefalosporinok a VIII általános képletű mag-diész- 15 terekből állíthatók elő, mely képletben R9 eltávolítható észtervédő csoportot, például 2-bróm-etil-, 4-nitro-benzil-, vagy benzhidrücsoportot jelent és RE a fentebb megadott jelentésű, azzal a korlátozással, hogy az észtervédő csoportok egy- 20 mástól függetlenül legyenek eltávolíthatók. Ezt az átalakítást a fent megbeszélt acilezési és észterhasítási módszerekkel hajtjuk végre. Általában a mag-diésztert először a kívánt acilezőszerrel acilezzük, a 3-helyzetű észtercsoportot eltávolítjuk, a 25 képződött 3-karbonsavcsoportot (szubsztituált) amino-karbonil funkciós csoporttá alakítjuk át savklorid- vagy vegyes anhidrid-származékon keresztül, az utolsó lépésben a 4-helyzetű észtercsoportot lehasítjuk és az oldallánc blokkoló csoportjait 30 eltávolítva aktív cefalosporin-vegyületet kapunk. Például benzhidril-7 -amino- 3-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4-karboxilátot a következő reakciókkal alakíthatunk át 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-3-metil-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsawá: 1. 35 acilezés 2-fenil-2-terc-butoxi-karbonil-acetil-kloriddal, 2. a 4-nitro-benzil-csoport eltávolításával benzhidril- 7 - ( 2 - f e n il-2-terc-butoxi-karbonil-acetamido)-3-karboxi-3-cefem-4-karboxilátot kapunk, 3. előállítjuk a 3-helyzetű karboxilcsoport savkloridját vagy vegyes 40 anhidridjét, 4. a savkloridot vagy a vegyes anhidridet metil-aminnal reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten, 5. eltávolítjuk a benzhidril- és a terc-butil védőcsoportokat. A fenti típusú reakciók végrehajtásának előnyös módszereit leírtuk, e 45 módszerek alkalmasak a 7-helyzetben előnyös oldalláncot viselő aktív 3-(szubsztituált)-amino-karbonil-cefem-származékok előállítására. E vegyületek jellemző példái: 50 7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-3--amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[D-(2-fenil-2-hidroxi-acetamido)]-3--dimetil-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(D-2-fenil-2-amino-acetamido)-3-piperidino- 55 -karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(D-2-tienil-2-amino-acetamido)-3-metoxi-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-3-hidroxi-amino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 60 7-[(2,4-diklór-fenil-tio)-acetamido]-3--guanidino-karbonil-3-cefem-4-karbonsäv, 7-[D-2-(4-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-acetamido]-3-hidrazino-karbonil-3-cefem-4--karbonsav, 65 7-[D-(4-metoxi-fenil)-2-formil-oxi-acetamido]-3-benzil-oxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 7-[2-(2-tienil)-2-amino-acetamido]-3--izopropil-amino-3-cefem-4-karbonsav és 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-3-acetil-hidrazino-karbonil-3-cefem-4-karbonsav. A fent leírt mag-diészterek ugyancsak alkalmasak 7-acil-amino-7-metoxi-3-(szubsztituált)-karbonil-3-cefem-4-karbonsavak előállítására, melyek szintén hatékony vegyületek. A 7-metoxi-cefemek előállítására szolgáló eljárás első lépésében IX általános képletű mag-diésztert - ahol R3 és RE a fentebb megadott jelentésű, azzal a kikötéssel, hogy R3

nem lehet hidrogénatom— a megfelelő 7-(4-nitro-benzil-oxi-karbamido)-cefem-diészterré alakítjuk át. Ennek érdekében a 7-amino-vegyületet 4-nitro-benzil-alkohol halogén-hangyasav-észterével acilezzük. Az acilezést közömbös oldószerben, savmegkötőszer, például tercier-amin, mint trietil-amin, N,N-dietü-anilin, piridin, vagy szervetlen bázis, mint nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát vagy -karbonát jelenlétében hajtjuk végre. Az acilezési reakcióban használható közömbös oldószerek közé tartozik például az aceton, etil-acetát, acetonitril, N,N-dimetil-formamid, vagy más alkalmas oldószer. A 4-nitro-benzil-alkohol alkalmas halogén-hangyasav-észtere a bróm-hangyasav- és a klór-hangyasav-észter. Előnyösen klór-hangyasav-észtert használunk. A 7-helyzetű metoxicsoportot tartalmazó aktív vegyületek előállításának következő lépésében a 7-(4-nitro-benzil-oxi-karbamido)-3-cefem-3,4-dikarbonsav-diésztert közömbös, vízmentes oldószerben, -120 C° és -25 C°, előnyösen -100 C° és -75 C° között mintegy 2—6 mólekvivalens lítium-metoxiddal feles mennyiségű metanolban reagáltatva in situ a X általános képletű kiindulóanyag anionos alakját állítjuk elő. Ez a reakció gyorsan végbemegy és a képződött anion-alakú vegyület stabil az alkalmazott hőmérsékleten. A reakcióelegyet körülbelül 5 percig keverjük a reakció teljes végbemenetelének biztosítása céljából. Ezután keverés közben a hideg reakcióelegyhez legalább 1 mólekvivalens terc-butil-hipökloritot adunk. A keverést további 15-20 percig folytatjuk és a keveréket megsavanyítjuk, előnyösen hangyasawal, vagy kisszénatomszámú alkil-karbonsawal, mint jégecettel. Ilyen módon XI általános képletű 7-metoxilezett származékot kapunk. A reakcióelegyben feleslegben jelenlevő terc-butil-hipokloritot elbontjuk úgy, hogy a hideg savas elegyhez trimetil-foszfitot adunk, a terc-butil-hipoklorit feleslegének megfelelő mennyiségben. A használható közömbös oldószerek közé tartozik például a tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol-dimetil-éter, N,N-dimetil-formamid és poliéterek, mint dietilénglikol-dimetil-éter. Bármilyen közömbös oldószer alkalmas, ha a reakció hőmérsékletért folyékony állapotú. Az oldószereknek azonban teljesen vízmenteseknek kell lenniök, 15