171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

31 171887 32 mivel a víz gátolhatja az anionképződést és ezzel csökkenti a metoxilezett termék kitermelését. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A 7-(4-nitro-benzil-oxi-karbamido)-cefem-észterekre specifikus fenti metoxilező eljárás a 7-acil-amido-cefalosporinok metoxilezésére használt módszert alkalmazza [G. A. Koppel és R. E. Koehler, J. Am. Chem. Soc. 95, 2403 (1973)]. A 7-metoxivegyületek előállításának következő lépésében a 4-nitrobenzil-oxi-karbonil-csoportot lehasítjuk a kapott 7-(4-nitro-benzil-oxi-karbamido)-7-metoxi-3-cefem-3,4-dikarbonsav-diészterről. A 4-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport kétlépcsős eljárással hasítható, mely szerint először a 7-(4-nitro-benzil-oxi-karbamido)-csoportot kíméletesen redukálva közbenső redukciós terméket kapunk, majd ezután a redukált terméket gyenge savval kezelve eltávolítjuk a redukált oldalláncot. Ha a kétlépcsős hasítási reakció első lépésében a redukciót hidrogénezéssel hajtjuk végre, a szubsztrátumot előnyösen közömbös szerves oldószerben oldjuk és palládium-katalizátor jelenlétében a hidrogén-abszorpció megszűnéséig hidrogénezzük. A hidrogénezést szokásosan 20-35 C° között, előnyösen szobahőmérsékleten, 1 -5 atm hidrogénnyomásnál hajtjuk végre. A redukció lassan megy végbe, a hidrogénfelvétel mintegy 12 órán át tart. A reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban szárazra párolva a redukált termék marad vissza. A hidrogénezést előnyösen tetrahidrofuránban hajtjuk végre, mely a kiindulóanyagokat szobahőmérsékleten jól oldja. A 7-metoxivegyületek előállítására szolgáló kétlépcsős eljárás második Jépésében a redukált közbenső terméket enyhén savas körülmények között hidrolizáljuk. A hidrolízist oldatban vagy szilikagél (gél alakú kovasav) jelenlétében hajtjuk végre. Eszerint a közbenső redukciós terméket közömbös szerves oldószerben, mint etil-acetátban, acetonitrilben, metilén-kloridban és hasonlókban oldjuk és a képződött elegyet híg vizes ásványi savval, például sósavval, kénsavval vagy foszforsawal élénken keverjük vagy rázzuk és az elegy pH-ját 4—6 között tartjuk. A kapott 7-amino-7-metoxi-3-cefem-3,4-dikarbonsav-diésztert szokásos módon nyerjük ki a szerves fázisból. Mégis a közbenső redukált termék enyhén savas körülmények között végzett hasítását előnyösen szilikagél jelenlétében hajtjuk végre. Eszerint a közbenső redukciós terméket alkalmas oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, mint kloroformban vagy metilén-kloridban, észterben, mint etil-acetátban, vagy éterben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban oldjuk. Ezután az oldathoz szilikagélt adunk. Az oldatot körülbelül 2 óráig keverjük, majd szűrjük. A szűrőn maradt szilikagélt mossuk, a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük és vákuumban szárazra párolva a kívánt 7-amino-metoxi-3-cefem-3,4-dikarbonsav-diészterhez jutunk. A fent leírt módszerekkel előállítható jellemző 7-metoxi-diészterek: terc-butil-7-amino-7-metoxi-3-(4-metoxi-5 -benzil-oxi-karbonil)-3-cefem-4--karboxilát, benzhidril-7-amino-7-metoxi-3-etoxi-karbonil-3-cefem-4-karboxilát, 4'-metoxi-benzil-7-amino-7-metoxi-3-10 -benzhidril-oxi-karbonil-3-cefem-4--karboxilát, benzhidril-7-amino-7-metoxi-3-(4-metoxi--karbonil-3-cefem-4-karboxilát, benzhidril-7-amino-7-metoxi-3-(2-bróm-etoxi-15 -karbonil-3-cefem-4-karboxilát és hasonló vegyületek. A 7-metoxi-diészterek ezután a fentebb leírt szokásos acilező eljárásokkal acilezhetők. Az ilyen 20 eljárásokhoz általában aktivált formájú ssvat, mint savhalogenidet, vegyes anhidridet vagy aktivált észtert használunk. A 7-metoxi-diészterek acilezésével a megfelelő 7-acil-amino-7-metoxi-3-cefem-3,4-dikarbonsav-diészterekhez jutunk. Akár a 25 4-helyzetű karbonsav-észter védőcsoportot, akár a 4- és 3-helyzetű karbonsav-védőcsoportot távolítjuk el, biológiailag hatásos, XII általános képletű 7-acil-amino-7-metoxi-3-cefem-vegyületet kapunk, mely képletben R' és R3 a fentebb megadott 30 jelentésű. A találmány előnyben részesített jellemző 7-metoxi-cefem-vegyületei: 7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 35 7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-7--metoxi-3-karboxi-3-cefem-4-karbonsav, 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-7-metoxi-3--(2-bróm-etoxi-karbonil)-3-cefem-4--karbonsav, 40 7-(D-2-fenil-2-amino-acetamido)-7-metoxi-3--etoxi-karbonil-3-cefem-4-karbonsav, 7-[D-(2-fenil-2-formil-oxi-acetamido)]-7--metoxi-3-metoxi-karbonil-3-cefem-4--karbonsav és 45 7-(2-fenil-2-karboxi-acetamido)-7-metoxi-3--karboxi-3-cefem-4-karbonsav. A szabad savak számos szervetlen és szerves bázissal karboxilátokat képeznek. Gyógyszeré-50 szetileg elfogadható karboxilátsók előállítása céljából a szabad savakat nátrium-hidroxiddal, nátrium-karbonáttal, kálium-hidroxiddal, kálium-2-etil-hexanoáttal, kalcium-karbonáttal, etil-aminnal, 2-hidroxi-etil-aminnal és hasonlókkal reagáltatjuk. 55 Előnyös karboxilátsók az alkálifémsók. A káliumsók képzéséhez előnyös bázis a kálium-2-etil-hexanoát. A karboxilátsók megsavanyítással a szabad savakká alakíthatók át. A szabad savak és karboxilátsóik egyenértékűeknek tekinthetők. 60 A cefem-antibiotikumok viszonylagosan nem mérgező anyagok, melyek melegvérű emlősöknél fertőzések leküzdésére' alkalmasak, gyógyszerészetileg hatásos, nem-mérgező dózis-formában parenterálisan adagolva. A 3-(szubsztituált)-karbonil-3-65 -cefem-vegyületek folyékony halmazállapotú gyógy-16