171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására

3 171887 4 és/vagy kívánt esetben egy kapott olyan I általános képletű vegyületet, ahol R egy fenti karbonsawédő csoport, Rj a fent megadott és Z a vagy b általános képletű csoport, ahol X jelentése 2-brómetoxicsoport, elszappanosítunk, és/vagy kívánt esetben egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R egy fenti karbonsawédő csoport, R! a fent megadott, és Z a vagy b általános képletű csoport, ahol X jelentése hidroxilcsoport, valamely X'-T általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X 1—6 szénatomszámú alkil-, 2—6 szénatomszámú halogénalkil-, nitro-benzil-, vagy difenil-metfl-csoportot és T diazocsoportot jelent, és/vagy kívánt esetben egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R egy fenti karbonsawédő csoport, Ra a fent megadott és Z a vagy b általános képletű csoport, ahol X jelentése hidroxilcsoport, 3-karboxil-alkálifémsójává alakítunk, majd valamely X'-T' általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol T' jód- vagy brómatom és X' a fent megadott, reagáltatunk hexametilfoszforamid jelenlétében, és/vagy kívánt esetben egy olyan kapott I általános képletű vegyületet, ahol R egy fenti karbonsawédő csoport, Rí a fent megadott, és Z a vagy b általános képletű csoport, ahol X jelentése hidroxilcsoport, önmagában ismert módon a 3-karbonsav halogenidjévé vagy alkánkarbonsawal alkotott vegyes anhidridjévé alakítunk, majd valamely X"-T" általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X" jelentése -OR3 általános képletű csoport, ahol R3

1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomszámú halogén-alkil-, nitro-benzil-, vagy difenil-metilcsoportot, és T" hidrogénatomot vagy alkálifématomot jelent, és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületben a 4-karboxilcsoportot elszappanosítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk át. Már számos, cefalosporin-osztályba tartozó antibiotikumot leírtak. Ezek az antibiotikumok - melyek valamennyien 6-tagú dihidrotiazin-gyűrűhöz kapcsolódó 4-tagú |3-laktámgyűrűből álló gyűrűszerkezettel rendelkeznek — egymástól strukturálisan és biológiailag sok tekintetben különböznek. Az ismert cefalosporin-antibiotikumok strukturális szempontból a 7-acil-amino-szubsztituens és a dihidrotiazin-gyűrű 3-helyzetű szubsztituense természetében különböznek egymástól. A dezacetoxi-cefalosporánsavak - például a cefalexin - 3-metil-szubsztituenst tartalmaznak. Számos olyan cefalosporint is leírtak, melyek a 3-helyzetben szubsztitutált metilcsoportot viselnek. A dezacetil-cefalosporinoknak 3-hidroxi-metil-szubsztituensük van. 3-alkil-tiometil- és 3-heteroaril-tiometil-cefalosporinok is ismertek. Ujabban 3-metoxi-metil-cefalosporinokat írtak le az Amerikai Egyesült Államok-beli 3 665 003 számú szabadalmi leírásban és 3-bróm-metü-cefalosporinokat a 3 647 788, a 3 668 203 és a 3 637 678 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. A 3-metil- vagy 3-szubsztituált metil-cefalosporinók mellett 3-formil-szubsztituált cefalosporinokat is leírtak. Az 1976. november 7-én nyilvánosságra hozott 3 351 596 számú Amerikai Egyesült Álla-5 mok-beli szabadalmi leírásban Chamberlin eljárást közöl, mely szerint 3-hidroxi-metil-7-acil-arnino-3--cefenH-karbonsav-vegyületet diazovegyülettel reagáltatva 3-formil-cefalosporin-észtert állítanak elő, majd a kapott észtert mangán-dioxid vagy 10 króm-trioxid oxidálószerrel reagáltatják. Hasonló átalakítást ír le, a 768 653 számú belga szabadalmi leírás. A megfelelő 3-formil-cefalosporin-szulfoxidokat a 3 674 784 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás közli. 15 A 3-helyzetű szubsztituens természetében különböző más cefalosporin-osztályt ír le a 72 06 931 számú németalföldi szabadalmi leírás, közöttük bizonyos 3-szubsztituálatlan cefalosporinokat, melyeket a megfelelő 3-formil-vegyületek dekarboni-20 lezésével állítanak elő. A 7-acil-amino- és a 7^amino-3-karboxi-cefem-vegyületeket és származékaikat úgy állítjuk elő, hogy a 7-acil-amino-3-formil-cefem-4-karbonsav-észter-vegyület aciklusos vagy ciklusos acetálszárma-25 zékát N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk és így közbenső 7-acil-amino-3-[alkoxi-karbonil- vagy 2-bróm-alkoxi-karbonil]-cefem-származékot kapunk. Ezután az utóbbi típusú vegyület észter csoportját eltávolítva a megfelelő 3-karbonsav keletkezik. A 30 3-karboxilcsoport elsőrendű "származékait -beleértve észtereket, tioésztereket, amidokat, acil-azidokat és hasonlókat - úgy állítjuk elő, hogy cefem-3-karbonsav-vegyületeket alkalmas nukleofil reagenssel reagáltatunk. A 4-helyzetű észtervédő 35 csoport eltávolítása új hatásos antibiotikus anyagokat eredményez, melyek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések leküzdésére használhatók. A vegyületek fenti meghatározásában használt 40 kifejezések itt a következőket jelentik. Az ,,1-6 szénatomszámú alkilcsoport" metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, pentil-, n-hexil-, ciklohexil-csoportra és hasonló alifás, illetve cikloalifás szénhidrogénláncokra vonatkozik. A „halogén-metil-45 -csoport" megnevezés klór-metil-, bróm-metil- vagy jód-metil-csoportot jelent. A „2-5 szénatomszámú alkoxi-karbonil-oxi-csoport" metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi-, n-propoxi-karbonil-oxi-, izo-butoxi-karbonil-oxi-, izopropoxi-karbonil-oxi- és ha-50 sonló csoportokra utal. A „2-6 szénatomszámú halogén-alkil-csoport" 2-bróm-etil-, 2-jód-etil-, 2-bróm-propil-, 2-jód-propil-, 2-bróm-butil-, 2-bróm-2-metil-propil-, 2-bróm-butil-, 2-bróm-2-metil-butil-és hasonló csoportokat jelent. 55 A fent meghatározott -OR3

csoportba tartozik a hidroxil-, metoxi-, etoxi-, n-nropoxi-, izopropoxi-, 2-bróm-etoxi-, n-butoxi-, 2-jód-etoxi-, 2-bróm-butoxi-, 2-bróm-propoxi-, 2,2,2-triklór-etoxi-, p-nitro-60 -benzil-oxi-, difenil-metoxicsoport és hasonlók. A „védett aminocsoport" megjelölés olyan aminocsoportra vonatkozik, melyet aminocsoport-blokkolásra szokásosan használt valamely csoport szubsztituál, mint például terc-butil-oxi-karbonil-65 -csoport (terc-BOC), benzil-oxi-karbonil-, p-metoxi-2