171887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-dikarboxi-cefem-származékok előállítására
5 171887 6 •benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, metil-acetoacetáttal képezett l-karbometoxi-2-propenil-csoport, trimetil-szilil-csoport és hasonló aminovédőcsoportok. 5 A „védett hidroxilcsoport" megnevezés a hidroxilcsoporttal képezett könnyen lehasítható csoportokra vonatkozik, mint például formil-oxi-, klór-acetoxi-, benzhidril-oxi-, tritiloxi-, p-nitro-benzil-oxi-, trimetil-szilil-csoportra és hasonlókra. 10 A „védett karboxilcsoport" megjelölés olyan karboxilcsoportra utal, amelyet karbonsav-funkciók blokkolására vagy megvédésére szokásosan használt karbonsav-védő észtercsoportok védenek. Az ilyen 15 védett karboxilcsoportok hidrolízis vagy hidrogenolízis útján kényelmesen átalakíthatók a megfelelő karbonsavakká. Karbonsav-védő csoport például a terc-butil-, benzil-, p-metoxi-benzil-, 2—6 szénatomszámú alkanoil-, -oxi-metil-, (3-jód-etil-, p-nitro-ben- 20 zil-, difenil-metil- (benzhidril-), fenacil-, p-halogén-fenacil-, 2,2,2-triklór-etilcsoport és hasonló észterképző csoportok. Az ilyen észterképző csoportok természete nem kritikus, amíg a képződött észterek stabilak az alább leírt reakciókörülmények között. 25 Előnyben részesített karbonsav-védő csoport a benzhidril-, p-nitro-benzil-, terc-butil-, j3j3j3-triklór-etil-, p-metoxi-benzil- és a /3-jód-etil-csoport, leginkább a benzhidril-, p-metoxi-benzil- és a terc-butil-csoportot részesítjük előnyben. 30 A fentiekben a hidroxil-, amino-,és karboxilvédő csoportok meghatározását nem merítettük ki. Az ilyen csoportok rendeltetése, hogy a reaktív funkciós csoportokat megvédjék a kívánt termékek előállítása folyamán és utána eltávolíthatók legye- 35 nek a molekula többi részének károsítása nélkül. Sok ilyen védőcsoport ismeretes, és mellettük még számos más csoport is használható [például J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, (1973)]. 40 A II általános képletű vegyületeket, melyekben a Z szubsztituens p vagy q általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy III általános képletű vegyületet -ahol az U szubszti- 45 tuens g vagy h általános képletű csoportot jelent -1-1,2 mólekvivalens N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk szabad gyökös iniciátor jelenlétében, közömbös, szerves oldószerben, 20-100 C° közötti hőmérsékleten, a fenti III általános képletben 50 RE karbonsav-védő észterképző csoportot jelent, RA jelentése megfelel az Rt megfelelő jelentésének, R7 ésR' 7 l-6 szénatomszámú alkil- vagy 1-6 55 szénatomszámú halogén-alkil-csoport, vagy R7 és R' 7 az i képletű funkciós csoporttal összetartva j általános képletű dioxolánt képez, mely utóbbiban az a, b, c és d szubsztituensek egymástól függet- 60 lenül hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelentenek olyan módon, hogy a, b, c és d együttesen nem tartalmaz 6-ná! több szénatomot, k értéke 1 vagy 0. 65 Az acetál-intermedierek N-bróm-szukcinimiddel (továbbiakban NBS) történő közvetlen oxidálásával előállítható 3-alkoxi-karbonil- vagy 3-(2-halogén-alkoxi)-karbonil-vegyületektől eltérő vegyületek a 3-(2-halogén-alkoxi)-karbonil-vegyületekből állíthatók elő 3-karbonsav-intermediereken keresztül. Általában a biológiailag aktív vegyületek előállítása a következőkben .összegezhető: Az egyes reakciólépések az 1. reakció vázlaton vannak ábrázolva: 1. 7-acil-amino-3-formil-cefem-4-karbonsav-észter kiindulóanyagok előállítása, 2. a 3-formil funkciós csoport (ciklusos vagy aciklusos) acetálszármazékának előállítása, 3. az acetál átalakítása a megfelelő cefem-3,4-dikarbonsav-diészterré az acetál N-bróm-szukcinimiddel történő, szabad gyökös iniciátor jelenlétében végzett reagáltatása útján, 4. a 3-karbonsav-észterből az észtercsoport eltávolításával a megfelelő cefem-3-karbonsav-4--karbonsav-észter előállítása, 5. a 3-karbonsavcsoport elsőrendű származékának előállítása az illető karbonsavcsoport vegyes anhidridjének vagy savhalogenid-származékának alkalmas nukleofil reagenssel történő reagáltatása útján, 6. izomerizálás a megfelelő 3-cefemszármazékká (ha kiindulóanyagként 3-formil-2-cefem-vegyületet használunk), és 7. a 4-karbonsav-észter védőcsoport eltávolítása. A 2-cefem-vegyület 3-cefem-vegyületté való átrendezése (a fenti 6. lépés) a 3. lépés termékeivel is végrehajtható. A kívánt végtermék természetétől függően választjuk meg a reakciósorrendet. Ezenfelül a kívánt terméktől és a kiindulóanyag természetétől függően a fenti reakcióvázlatban szereplő reakciók egyike vagy másika nélkülözhető a találmány szerinti biológiailag hatásos vegyületek előállításához. így például a 4. lépés termékei, a 7-acil-amino-3-karboxi-3-cefem-4-karbonsav-észterek baktériumellenes hatásúak. A 7-amino-3-(karboxi vagy szubsztituált karboxi)-cefem-4-karbonsavak és észtereik a megfelelő 7-acil-amino-vegyületekből állíthatók elő a cefalosporinok előállításánál használt oldallánc-hasítási módszerek valamelyikével, például nitrozil-klorid vagy foszfor-pentaklorid és alkohol segítségével. A kapott 7-amino-származékot ismert módszerekkel újra acilezhetjük a maximális biológiai aktivitást biztosító 7-acil-amino-oldallánc előállítása céljából. így a találmány szerinti vegyületeket olyan kiindulóanyagokból állítjuk elő, amelyek a preparatív szempontból legelőnyösebb oldalláncokat tartalmazzák (a reakció körülményei között tanúsított stabilitásuk alapján) és azután ezeket az oldalláncokat a maximális biológiai hatásosság elérése céljából előnyös 7-acil-aminooldalláncokkal helyettesíthetjük. így például a könnyen hozzáférhető cefalotinból származó 3-formil-cefem-vegyület 2-tienil-acetil-oldalláncot tartalmaz, amely stabil a találmány szerinti vegyületek előállítási körülményei között. Bár a 7-(2-tienil-acetamido)-szubsztituenssel rendelkező cefem-karbonsavak baktériumellenes hatást mutatnak, hatásosságuk fokoz-3
