171886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj, ureido-csoporttal helyettesített 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
9 171886 10 nátot adunk. A keverést továbbra is hidegen még 2 órán át folytatjuk, majd , hagyjuk a keveréket szobahőmérsékletre melegedni. A rendszerhez ezután 50 ml metil-alkoholt adunk, és a reakciókeveréket szűrjük. Az illó oldószerek eltávolítására a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist híg sósav-oldattal kb. 1,5—2,0 pH-ig savanyítjuk, majd etil-acetáttal újból extraháljuk. A kivonatot bepároljuk, és kb. azonos térfogatú petrolétert adunk hozzá, amikor is csapadék alakjában válik ki a 7-[a-(3-a-furoil-l-ureido)-a-fenil-a cet a mid o ] -3 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3--cefem-4-karbonsav termék. (Kitermelés: 18%) A termék deutériumozott dimetil-szulfoxidban felvett mágneses magrezonancia spektruma összhangban volt a képlettel és az alábbi jellemző adatokat mutatta: a C6 és C 7 |3-laktám-protonhoz tartozó csúcsokat 8 5,10-nél és 8 5,70-nél, a S 4,32 és S 3,65-nél a metilén-protonokra jellemző multipletteket, a 6 4,00-nél pedig a tetrazol-csoport N-metil-protonjait jelző szingulettet. 2. példa 7-[a<3-furoil-l -ureido)-4-hidroxi-fenil•acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 0,955 g 7-(4-hidroxi-fenil-glicil-amido)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsav 100 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához feleslegben monoszilil-acetamidot adunk. A keletkezett oldathoz Linde 4A típusú molekulaszűrőt keverve, a keveréket szárazjég-aceton fürdőn lehűtjük. A hideg keverékhez keverés közben csekély feleslegben furoil-izocianátot adunk, a reakciókeveréket hidegen még három órán át tovább keverjük, majd szobahőmérsékletre engedjük melegedni. A rendszerhez ezután 100 ml metil-alkoholt adunk, és a keveréket csökkentett nyomáson bepárolva eltávolítjuk az illó oldószereket. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, és az oldatot etil-acetáttal mossuk. A mosott oldatot ezt követően híg sősavoldattal kb. pH = 2-ig savanyítjuk, és etil-acetáttal kivonatoljuk. A kivonatot bepároljuk, és a sűrítményt petroléterrel hígítva, kicsapjuk a 7-[a-(3-furoil-l-ureido)-4--hidroxi-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat. A terméket metil-alkohol-dietiléter-pentán oldószerelegyből (Skelly-solve-B) végrehajtott kristályosítással tisztítjuk tovább. (Kitermelés 24%.) NMR-spektrum: (DMSO d6 ) S 3,62 (bs, 2, C 2 -H), 3,94 (s, 3, N-CH3 ), 4,32 (s, 2, C3 -H), 5,0 (d, 1, J = 4,0Hz, C6 -H), 5,6 (m, 2) és 6,7-8,0 (m, Ar-H). 3. példa Az 1. példában ismertetett módszert követve, furoil-izocianátot 7-fenil-glicil-amido-3-(5-metil-l ,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem4-karbonsawal reagáltatunk, és ily módon a 7-[a-(3-Q:-furoiÍTl-ur eido)-a-fenil-acetamido]-3-{5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-ií-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat állítjuk elő. 5 4. példa Furoil-izocianát és 7<3-klór-4-hidroxi-fenil-glicilamido)-3<l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav reakciójával a 7-[a-(3-a-furoil-l-ureido)-10 -a -(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio metil)-3-cefem-4-karbonsavat állítjuk elő. 5. példa 15 7-[a-(3-a-furoil-3-metil-l-ureido)-a-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 20 461 mg 7-fenil-glicil-amido-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 8 ml száraz acetonitrilben készített és 2 ml propilén-oxidot is tartalmazó szuszpenziójához keverés közben 1 ml 25 bisz(trimetil-szilil)-acetamidot adunk. A keletkezett narancsszínű oldatot 0C°-ra hűtjük, és hozzáadjuk N-(2-furoil)-N-metil-karbamoil-klorid csekély mólos felesleggel 2 ml száraz acetonitrilben készült oldatát. Az így kapott reakciókeveréket 2 órán át 30 hidegen keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeveréket ezután szűrjük, és a bisz(trimetil-szilil)-acetamid esetleges feleslegének elroncsolása céljából a szűrlethez metil-alkoholt 35 adunk. A szűrletet ezután bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk. Az oldat pH-ját 2-re állítjuk be és elválasztjuk a szerves réteget. Ezt a szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, majd újból bepároljuk, amikor is 40 reakciótermékként a 7-[a-(3-a-furoil-3-metil-l --ureido)-a-fenil-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk. A nyersterméket aceton-éter elegyből átkristályosítva 156 mg tiszta célvegyületet kapunk. NMR-spektrum 45 (aceton d 6 ) a 3,44 (s, 3, ureido N-CH3 ), 3.70 (bs, 2, C2 -H), 3,99 (s, 3, tetrazol N-CH 3 ), 4,4 (s, 2, C3 ,-H), 5,06 (d, 1, J = 4,0Hz, C6 -H), 5,76 (d, 1, J = 7,0Hz, oldallánc CH), 5,90 (dd, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H), 7,0-8,0 (m, ArH), 8,36 (d, 1, 50 J = 8,0Hz, oldallánc NH), és 10,0 (d, 1, J = 7,0Hz, oldallánc NH). 6. példa 55 7-[a-(3-a-furoil-3-metil-l-ureido)-a-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 60 511 mg 7<3-klór4-hidroxi-fenil-glicil-amido)-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem4-karbon-sav 1 ml tetrahidrofuránban és 1 ml bisz(trimetil-szilil)-acetamidban készített oldatához hozzáadjuk 65 2 ml propilén-oxid 8 ml acetonitrilben készült 5
