171886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj, ureido-csoporttal helyettesített 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
11 171886 12 oldatát. A kapott oldatot 0C° hőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 2 ml N-(2-furoil)-N-metil-karbamoií-klorid 2 ml acetonitrilben előállított oldatát. Az ily módon keletkezett sötétszínű reakciókeveréket 0 C°-on 2 órán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A keveréket ezután szűrjük és a szűrlethez a szilil-vegyszer esetleges feleslegének megbontása céljából 3 ml metil-alkoholt adunk. A szűrletet ezt követően bepároljuk és a maradékot feloldjuk etil-acetát és víz elegyében. Az oldat pH-ját keverés közben, híg sósavoldat hozzáadásával 2-re állítjuk be, majd elválasztjuk a szerves fázist, amelyet vízzel mosunk, szárítunk, végül csökkentett nyomáson bepárolunk. A bepárlási maradékként keletkező reakcióterméket a 7-[a-(3-a-furoil-3-metil-l -ureido)-a-(3-klór-4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav, amelyet etil-acetát-dietil-éter-petroléter oldószerelegyből kristályosítva 74 mg kristályos terméket kapunk. NMR-spektrum: (DMSO d6 ) a 3,33 (s, 3, ureido N-CH3 ), 3,64 (bs, 2, C2 ->H), 3,96 (s, 3, tetrazol N-CH 3 ), 4,30 (bs, 2, C3 '-H), 5,04 (d, 1, J = 4,0Hz, C6 -H), 5,50 (d, 1, M = 7,0Hz, oldallánc CH), 5,72 (dd, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 ^-H), 6,7-8,0 (m, Arh), 9,45 (d, 1, J = 8,0Hz, oldallánc NH) és 9,70 (d, 1, J = 7,0Hz, oldallánc NH). 7. példa 7-[a-(3-a-furoü-l-ureido)-a-(a-tienil)-acetarnido]-3<1 -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3--cefem-4-karbonsav előállítása 467 mg 7-[a-(a-tienil)-a-amino-acetamido]-3-{l-met il -1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav 100 ml száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához hozzáadunk 2 g mono-(trimetil-szilil)•acetamidot. Az oldódás befejezte után a szárazság megőrzésére kismennyiségű molekulaszűrőt adunk az oldathoz, amelyet 0 C° hőmérsékletre hűtjük. A hideg oldathoz 2 ml tetrahidrofuránban oldva feleslegben furoil-izocianátot adunk. A reakciókeveréket 0 C°-on 3 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletig hagyjuk melegedni. A reakciókeveréket ezután szűrjük, és a szűrlethez 5 ml metil-alkoholt adunk. A szűrletet ezt követően bepároljuk és a maradék fölé etil-acetátot és vizet rétegezünk. Most a vizes fázis pH-ját híg sósavoldattal 2-re állítjuk be és elválasztjuk a szerves réteget, amelyet lúg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH = 7,2-ig lúgosítunk. A vizes réteget elválasztjuk, és azt jégfürdő hőmérsékletén híg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítjuk, majd a megsavanyított oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot aceton-dietil-éter-petroléter oldószerelegyből átkristályosítva 45 mg elsődleges, majd 83 mg másodlagos terméket, a szűrletből pedig további 24,mg terméket kapunk. NMR-spektrum: (aceton d6 ) o 3,73 (bs, 2, CH2 -H), 4,00 (s, 3, tetrazol N-CH 3 ), 4,40 (bs, 2, C3 -H), 5,12 (d, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H), 6,05 (d, 1, J = 7,0Hz, oldallánc CH), 6,6-8,0 (m, Arh), 8,50 (d, 1, J = 8,0Hz, oldallánc NH), és 9,56 (d, 1, J = 7,0Hz, oldallánc NH). 8. példa 7-[a-(3-a-furoil-3-metil-l-ureido)-a-(2-tienil)-acetamido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-5 -3-cefem-4-karbonsav előállítása 234 mg 7-[a-amino-a-(2-tienil)-acetamido]-3-(l- met il-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cef em-4-karbonsav 50 ml száraz acetonitrilben készített szuszpen-10 ziójából 5 ml bisz-(trimetil-szilil)-acetamid hozzáadásával oldatot készítünk, és a kapott, enyhén narancsszínű oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük. A hideg oldathoz 2 ml propilén-oxidot és sztöchiometriailag feleslegben levő mennyiségű N-(a-furoil> 15 -N-metil-karbamoil-kloridot adunk. A reakciókeveréket 0 C°-on 2 órán át, szobahőmérsékleten pedig 1 órán át keverjük, majd a szililezőszer elbontására metil-alkoholt adunk hozzá. A keveréket ezután bepároljuk és a maradékot 2-es pH-n etil-acetáttal 20 extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot aceton-dietil-éter petroléter oldószerelegyből átkristályosítva 114 mg célvegyületet kapunk, NMR-spektrum: (DMSO d6 ) a 3,35 (s, 3, ureido 25 N-CH3 ), 3,65 (bs, 2, C 2 -H), 3,95 (s, 3, tetrazol N-CH3 ), 4,31 (bs, 2, C3 ,-H), 5,10 (d, 1, J = 4,0Hz, C6 -H), 5,78 (dd, 1, J = 4,0 és 8,0 Hz, C7 -H), 5,93 (d, 1, J = 7,0Hz, oldallánc CH), 6,7-8,0 (m, Arh), 9,56 (d, 1, J = 8,0Hz, oldallánc 30 NH) és 9,80 (d, 1, J = 7,0 Hz, oldallánc NH). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új, ureido-cso-35 porttal helyettesített 3-cefem-4-karbonsav-vegyületek, amely általános képletben Z jelentése oxigénatom, R' hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, 40 R fenil-, hidroxi-fenil-, halogén-fenil-, hidroxillal helyettesített halogén-fenil- vagy tienilcsoport, Rí „a" képletű helyettesített tetrazolil- vagy „b" képletű, a 2-helyzetben helyettesített 1,3,4-tia-diazolil-csoportot jelent, ahol az R3 1—4 45 szénatomszámú alkilcsoport, és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 7-glicil-amido-3-cefem-4-karbonsav-vegyületet vagy valamely a-tienil-a-amino-acetamido-3-cef-50 em-4-karbonsav-származékot valamely III általános képletű vegyülettel, melyben A jelentése — N=C=0 vagy -NCH3-CO—Cl csoport, és Z jelentése a fenti, reagáltatunk, és valamely kapott szabad savat adott esetben sóvá alakítunk. 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[a-(3-a-furoil-l -ureido)-«-fenil-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav előálítására, azzal jellemezve, hogy 7-fenil-glicil-60 -amido-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsavat furoil-izocianáttal reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7-[a-{3-a-furoil-l -ureido)-a-(4-hidroxi-fenil)-acetamido]-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tiometil)-3-65 -cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, 6
