171870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridinek előállítására

5 171870 6 110 C° fürdőhőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és egy olyan oldattal rázzuk ki, amelyet 450 ml vízből, 450 ml etilacetátból, 75 ml metanolból és 75 ml telített konyhasó-oldatból készítünk. A szerves fázist elkülönítjük és 150—150 ml vízzel háromszor, 75—75 ml telített nátriumkarbonát-oldattal kétszer és 75 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal egyszer mossuk. A sárgás színű etilacetátos oldatot nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk; a maradék frakcionált kristályosítása útján a 2,6-dimetil-3-metoxikarbonil-5--metil-szulfonil-4-(2-trffluormetil-fenil)-l,4-dihidro-piridint kapjuk. Op. 160—163°. Kitermelés: 60%. 2. példa 30,2 g 200 ml hexametilfoszforsavtriamidban oldott o-nitro-benzaldehidhez hozzáadunk 23,0 g 3-aminor -krotonsav-metilésztert és 40,8 g metil-szulfonil-acetont. Az elegyet ezután 3 óra hosszat 90—100°-os fürdőhőmérsékleten keverjük, utána lehűtjük, 1000 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 400 ml félig telített konyhasó-oldattal, kétszer 200 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal és kétszer 500 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumkarbonáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-elegyből átkristályosítjuk és így a 2,6--dimetil-3-metoxikarbonil-5-metil-szulfonil-4-(2-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridint kapj uk. Op. 211—212°. Kitermelés: 65%. 3. példa 6,4 g o-dimetilamino-szulfamoil-benzaldehid, 3,5 g 3-amino-krotonsav-metilészter és 5,4 g metil-szulfonil-aceton elegyét 30 ml hexametilfoszforsavtriamidban 6 óra hosszat nitrogénatmoszférában 110°-os fürdőhőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 200 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 200 ml víz, 30 ml metanol és 30 ml telített konyhasóoldat elegyével mossuk. A vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist 50—50 ml vízzel háromszor, 30—30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer és 30 ml 2 n nátrium-karbonát-oldattal egyszer mossuk. A sárgás oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. A kevés oldhatatlan részt, szűréssel elkülönítjük, bepároljuk és a visszamaradó olajos anyagot metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 2,6-dimetil-5-metoxikarbonil-5-metil-szulfonil-4-(2-dimetilamino-szulfamoil-fenil)-1,4-dihidropiridint kapunk. Op. 218—221 C°. Kitermelés: 55%. 4. példa 10,9 g o-nitro-benzaldehid, 10,3 g 3-amino-krotonsav-dimetilaminoetilészter és 8,2 g metil-szulfonil-aceton elegyét 50 ml hexametilfoszforsavtriamidban 8 óra hosszat nitrogénatmoszférában 110°-os fürdőhőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 400 ml etilacetátban oldjuk és 400 ml víz, 60 ml metanol és 60 ml telített konyhasóoldat elegyével mossuk. A vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist háromszor 100—100 ml vízzel, kétszer pedig 100—100 ml 1 n sósavval kezeljük. A savas fázist tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, etilacetáttal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kloroform (9): 5 metanol (1) — elegyben kromatografáljuk. A terméket metanolban csontszénnel kétszer kezeljük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk szárazra és a maradékon levő még megtapadt nedvességtől benzollal megszabadítjuk. Az ily módon kapott 2,6-dimetil-3-(2-dimetilamino)-etoxi-10 karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-metil-szulfonil-l,4-dihidropiridint éterből átkristályosítjuk. Op. 79—83°. Kitermelés: 25%. 15 5. példa 4,5 g o-nitro-benzaldehid, 6,3 g 3-aminokrotonsav-terc-butilészter és 4,1 g metil-szulfonil-aceton elegyét 30 ml hexametilfoszforsavtriamidban 8 óra hosszat 20 nitrogénatmoszférában 110°-os fürdőhőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, 200 ml etilacetátban oldjuk és 200 ml víz, 30 ml metanol és 30 ml telített konyhasó-oldat elegyével kezeljük. A vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist háromszor 50—50 ml 25 vízzel, háromszor 50—50 ml 1 n sósavval, kétszer 50— 50 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és egyszer 50 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük és szárítjuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,6-dimetil-3-terc-butoxi-30 karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-metil-szulfonil-l,4-dihidropiridint kapunk. Op. 152—155°. Kitermelés: 30%. 35 6. példa 15,1 g o-nitro-benzaldehid, 16,8 g 3-amino-krotonsav-piperidid, valamint 13,6 g metil-szulfonil-aceton elegyét 100 ml hexametilfoszforsavtriamidban 10 óra hosszat 40 nitrogénatmoszférában 115° fürdőhőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 600 ml etilacetátban oldjuk és 600 ml víz, 90 ml metanol és 90 ml telített konyhasó-oldat elegyével mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist pedig, amelyben sötétbarna 45 termék válik ki, szűrjük. A kristályos anyagot azeotrópos desztillációval rotációs bepárlón szárítjuk és metanol-kloroform-elegyben csontszénnel kétszer kezeljük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2,6-dimetil-3-piperidino-50 -karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-metil-szulfonil-1,4-dihidropiridin 275—276°-on olvad. Kitermelés: 40%. 7. példa 55 12 g 70 ml hexametilfoszforsavtriamidban oldott o-nitro-benzaldehidhez hozzáadunk 9,2 g 3-amino-krotonsav-metilésztert és 20 g metil-szulfonil-acetofenont. Az elegyet ezután 10 óra hosszat nitrogénatmoszférában 60 110°-os fürdőhőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük és 600 ml etilacetátban oldjuk. Az oldatot 600 ml víz, 90 ml metanol és 90 ml telített konyhasóoldat elegyével mossuk. A vizes fázist ezután elkülönítjük és a szerves fázist kirázzuk háromszor 150—150 ml vízzel, kétszer 65 90—90 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 3