171870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridinek előállítására
7 171870 8 kétszer 150 ml 1 n sósav-oldattal és egyszer 90 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal. Az etilacetátos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilalkoholból kikristályosítjuk és így sárga színű kristályos anyagot kapunk, amelyet 150—150 ml dietiléterrel ötször kifőzünk és így a még jelenlevő metil-szulfonil-acetofenontól megszabadítjuk. Maradékként a2-metil-3-metoxikarbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-metil-szulfonil-6-fenil-l,4-dihidropiridint kapjuk. Op. 264—265°. Kitermelés: 65%. 8. példa 9,1 g 50 ml hexametilfoszforsavtriamidban oldott o-nitro-benzaldehidhez hozzáadunk 6,9 g 3-amino-krotonsav-metilésztert és 13,9 g fenil-szulfonil-acetont. Az elegyet ezután 10 órán át 110°-os fürdőhőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, utána lehűtjük, 400 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 400 ml víz, 60 ml metanol és 60 ml telített konyhasó-oldat elegyével mossuk. A vizes fázist elkülönítjük és a szerves fázist háromszor 100—100 ml vízzel, kétszer 100—100 ml 1 n sósavoldattal, kétszer 60—60 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal és egyszer 60 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal mossuk. Az etilacetátos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként (7 : 3 arányú) toluol-ecetsav-elegyet használunk. Az eluátumot bepároljuk és etanolból kikristályosítjuk. Ily módon a 2,6-dimetil-3-metoxikarbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-fenil-szulfonil-l,4-dihidropiridint kapjuk. Op. 203 C°. Kitermelés: 70%. Az előző példákban leírt módon állítjuk elő a 2,6--dimetil-3-metoxikarbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-metil-szulfinil-l,4-dihidropiridint is. 9. példa 2,6-dimetil-3-metoxikarbonil-5-metil-szulfonil-4-(2--nitro-fenil)-l,4-dihidropiridint tartalmazó tabletták. Összetétel (10 000 tablettára) 2,6-dimetil-3-metoxikarbonil-5-metil-szulfonil-4-(2-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin 500 g kristályos laktóz 60 g búzakeményítő 20 g Aerosil 200 87 g talkum 30 g magnéziumsztearát 3 g Előállítás A hatóanyagot egy rész búzakeményítővel, laktózzal és Aerosil 200-zal összekeverjük és a keveréket szitán átengedjük. A búzakeményítő egy további részét 5-szörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel összedagasztjuk, míg gyengén képlékeny masszát nem kapunk. A képlékeny masszát egy körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk és a száraz granulátumot még egyszer átenged-5 jük szitán. Ezután a maradék búzakeményítőt, talkumot és a magnéziumsztearátot hozzákeverjük és osztórovátkákkal ellátott tablettákat préselünk belőle. 10 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új 1,4-dihidropiridinek előállítására, e képletben Rj jelentése adott esetben nitro-, trifluormetil-, vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfamoil-csoporttal he-15 lyettesített fenilcsoport, R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport, R4 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoport, 20 R5 jelentése rövidszénláncú alkoxi-, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkoxi- vagy piperidinocsoport és n jelentése 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 25 vegyületet egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyülettel — e képletekben Rls R 2 , R 3 , R 4 , R 5 és n jelentése a fenti, X jelentése —NH— csoport és Y jelentése oxigénatom — reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-30 ja, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulóanyagokat alkalmazunk, ahol Rj[ egy orto-helyzetben nitro-, trifluormetil- vagy di-(Cj_3)-alkilszulfamoilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R2 és R 3 egymástól függetlenül metil- vagy etil-csoportot jelent, R4 jelen-35 tése metil-, etil- vagy fenilcsoport, R5 metoxi-, etoxi-, piperidino-, dimetilamino-etoxi vagy dietilamino-etoxi-csoport és n jelentése 2. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-5-metil-szulfonil-4-(2-40 -trifluormetil-fenil)-1,4-dihidropiridin előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulóanyagokat alkalmazunk, ahol R2 , R 3 és R 4 jelentése metilcsoport, Rj jelentése trifluormetilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, R5 jelentése metoxicsoport és n jelentése 2. 45 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, a 2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-5-metil-szulfonil-4-(2--nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulóanyagokat alkalmazunk, ahol R2 , R 3 , R 4 , R 5 és n jelentése a 3. igénypontban 50 megadott és Rj jelentése nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű 1,4-dihidropiridin-55 bői — e képletben R!—R5 és n jelentése az 1. igénypontban megadott — és adott esetben más ismert hatóanyagból a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó és segédanyagokkal kombinálva tablettákat, oldatokat, kúpokat, drazsékat stb. készítünk. 2 lap rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 78.6135.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 4
