171870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridinek előállítására
171870 3 4 vegyületek ezenkívül értékes közbenső termékek más hasznos anyagok, különösen gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításánál. A találmány különösen azokra az (I) általános képletű 1,4-dihidropiridinekre vonatkozik, ahol Rj egy ortohelyzetben nitro-, trifluormetil- vagy N,N-di-(Ci_3)-alkil-szulfamoil-csoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, R2 és R 3 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot képvisel, R4 jelentése metil-, etil- vagy fenilcsoport, R5 metoxi-, etoxi-, piperidino-, dimetilamino-etoxi- vagy dietilamino-etoxi-csoport, n pedig 1. így például a 2,6-dimetil-3-metoxikarbonil-5-metilszulfonil-4-(2-trifluormetilfenil)-1,4-dihidro-piridin vagy a 2,6-dimetil-3-metoxikarbonil-5-metilszulfonil-4-(2-nitrofenil)-l,4-dihidropiridin a renál-hipertóniás kutyán 1 mg/kg-os adagban perorális beadás esetén jól észlelhető antihipertenzív hatást mutat. Az új vegyületek önmagában ismert módszerek segítségével állíthatók elő. A reakciót úgy végezhetjük, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) és egy (IV) általános képletű vegyülettel — e képletekben Rls R 2 , R 4 , R 5 és n jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, az X jelentése—NH—csoport és Y jelentése oxigénatom— reagáltatunk. A reakciót a szokásos módon hajthatjuk végre, előnyösen oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületet valamely dipoláros, aprotikus oldószerben, például dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, acetonitrilben vagy különösen hexametilfoszforsavtriamidban oldjuk és ezt követően a (III) és a (IV) általános képletű vegyületeket hozzáadjuk az oldathoz. A reakcióban részt vevő anyagok hozzáadásának sorrendje azonban változtatható is. A (IV) általános képletű vegyületet előnyösen körülbelül 10—50% feleslegben alkalmazzuk, de ugyanúgy használhatjuk ekvimolekuláris mennyiségben is. A reakciót szobahőmérsékleten vagy előnyösen magasabb hőmérsékleten, így például 220 C°-on és szükség esetén zárt edényben és/vagy iners gáz atmoszférában, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. A találmány szerinti reakciók végrehajtásánál célszerűen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a végtermékeknek a bevezetőben különösen kiemelt csoportjaihoz és különösen a speciálisan leírt vagy említett végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert módszerekkel előállíthatók. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol X —NH— csoport, például úgy állítjuk elő, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol X oxigénatomot képvisel, ammóniával reagáltatunk. Olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol Y oxigénatom, például úgy állítunk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése a fenti, A pedig egy nukleofíl lehasítható csoport, például valamely rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxicsoport vagy halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy azido-csoport, egy (VIII) általános képletű vegyülettel, ahol M+ előnyösen alkálifémkation, R4 és n jelentése pedig a fenti, reagáltatunk. A (III) általános képletű vegyületek előállítását a 2117 573 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat ismerteti. A (IV) általános képletű vegyületek előállítását a J.A.C.S. 86, (1964), 1639, á VIII általános képletűeket a J. Org. Chem. 31, (9) (1966), 2854 írja le. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló reakciók adott esetben egyidejűleg vagy egymásután 5 és tetszés szerinti sorrendben hajthatók végre. Az említett reakciók szokásos módon hígító-, kondenzáló- és/vagy katalitikus hatású szerek jelenlétében vagy azok nélkül, csökkentett, szokásos vagy magasabb hőmérsékleten, adott esetben zárt edényben vitelezhetők 10 ki. Az új vegyületek a kiindulási anyagok és a munkamódszerek megválasztásától függően optikai antipódok vagy racemátok vagy — amennyiben legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak — izomerelegyek 15 (diasztereoizomerelegyek) alakjában keletkeznek. A kapott izomerelegyek (diasztereoizomerelegyek) az alkotórészek fizikai-kémiai különbségei alapján ismert módon a két sztereoizomer (diasztereomer) tiszta racemátjává szétbonthatok, a szétbontás például kromatog-20 ráfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással történhet. A kapott racemátok ismert módszerekkel, például valamely optikailag aktív oldószerből való átkristályosítással vagy mikroorganizmusok segítségével szét-25 bonthatók. Az új vegyületek gyógyszerekként, például gyógyszerészeti készítmények formájában kerülhetnek alkalmazásra. Ezek a készítmények a hatóanyagot enterális, például orális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszeré-30 szeti, szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony vivőanyagokkal keverve tartalmazzák. Vivőanyagokként olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi 35 olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, kolaszterin és más ismert gyógyszerészeti hordozóanyagok. A gyógyszerészeti készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok vagy folyékony alakban, mint oldatok (például elixírek vagy szirupok), 40 szuszpenziók vagy emulziók fordulnak elő. Adott esetben ezek a készítmények sterilizálva vannak és/vagy segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgáló-szereket, az ozmózisnyomás megváltoztatásához sókat vagy puffer-anyagokat tartalmaznak. 45 Ezek a szerek még más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Olyan készítmények, amelyek az állatgyógyászatban kerülnek alkalmazásra, szokásos módon állíthatók elő. A napi adag perorális beadás esetén emlősöknél 50 körülbelül 75 kg testsúlynál 3 mg és 1500 mg között változik, az egyes dózisok pedig 3—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak, a találmány oltalmi köre nem korlátozódik azon-55 ban a példákban bemutatott módszerekre és vegyületekre. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 60 1. példa 12,2 g 75 ml hexametilfoszforsavtriamidban oldott o-trifluörmetil-benzaldehidhez hozzáadunk 8,0 g 3--amino-krotonsav-metilésztert és 13,6 g metil-szulfonil-65 -acetont. A reakcioelegyet ezután 6 óra hosszat 100— 2
