171867. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-arilamino-2-imidazolin-származékok előállítására
5 171867 6 Az olyan (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyek általános képletében R4 jelentése R 5 jelentésével egyezik, és amelyek enyhe hidrolízisnél szilárd alakban keletkeznek, egységes, jól kristályosodó termékek, amelyeknél a szerkezet nehezen határozható meg egyértelműen. Ilyen esetekben IR- és NMR-spektrumok alapján pontosan felderíthető és elfogadott, hogy az aroilgyök az imidazolin-gyűrű két nitrogénatomjának az egyikéhez és nem az anilin-nitrogénatomhoz kapcsolódik, ellentétben azokkal a — 741 947 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban ismertetett — aroil-vegyületekkel, amelyek az aroilgyököt az anilin-nitrogénen hordják. Ezenkívül különösen jelentős az, hogy még azt találtuk, hogy az olyan (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése megegyezik R 5 jelentésével, amelyek a (IVa) és a (IVb) általános képleteknek felelnek meg, amely képletekben Hal klór- vagy brómatom, R5 pedig az (la) és (Ib) általános képleteknél megadott jelentéssel rendelkezik, nagyon értékes gyógyszerészeti tulajdonságokat mutatnak. így például az olyan (IVa), illetve (IVb) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R5 benzoil-, o-, m- vagy p-toluil-gyököt jelent, bár ugyanúgy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, mint az olyan (la) és (Ib) általános képletű ismert vegyületek, ahol R4 hidrogénatomot képvisel és amelyek a 741 947 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban le vannak írva, tehát e vegyületeknek az anilin-nitrogénen helyettesített aroil-származékai, a nyugtató hatás azonban sokkal gyengébb és nem olyan kifejezett. Egy különösen kedvező viszony állapítható meg a vérnyomáscsökkentő hatás és a nyugtató hatás között azoknál a vegyületeknél, amelyekben R5 benzoil-csoportot jelent, így e vegyületeknek vérnyomáscsökkentő szerként való adagolásánál többek között a kellemetlen mellékhatásként jelentkező fáradság nem lép fel. Ezek a vegyületek orális beadás során nagyon jól felszívódnak, különösen pedig azok a vegyületek, amelyekben R5 benzoilgyök. Hasonló hatást észlelhetünk más (IVa) és (IVb) általános képletű vegyületeknél is, jóllehet különböző mértékben. A nyugtató, illetve a központi idegrendszerre gyakorolt tompító hatás megállapítható a carotis-sinus-reflex fennforgásának a meghatározása útján narkotizált nyulakon az említett (IVa), illetve (IVb) vegyületeknek 100 mikrogram/kg adagok beadása esetén. A 2-(2',6'-diklórfenilamino)-2-imidazolin hasonló adagokban való beadásánál ez a reflex teljesen megszűnik. Ez a reflex továbbá éber egerek változatlan magatartásán is észlelhető a (IVa) és a (IVb) általános képletű benzoil-vegyületek 5 vagy 10 mg/kg-os adagokban való beadása után. A (IVa), illetve a (IVb) általános képletű vegyületek, különösen pedig azok a származékok, amelyek képletében R5 benzoilgyököt jelent, a gyógyászatban vérnyomáscsökkentő szerekként valamennyi, gyógyszerkészítésnél szokásos, elkészítési formává, így tablettává, drazsévá, kapszulává, kúpokká, emulziókká, oldatokká vagy injekciós oldatokká készíthetők el, illetve ilyen formákban adhatók be. Az elkészítési forma szerint erre a célra vagy a szabad bázisok vagy a sók használhatók. Sókként például szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, így hidrogénhalogenidek, foszfátok, oxalátok, 8-klórteofillinátok vagy savas szintetikus gyantákkal alkotott sók jönnek számításba. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű l-aroilimidazolidin-2-onok néhány kivételtől el-5 tekintve új vegyületek. Ezek a vegyületek etilénkarbamid aroilezése útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást a következő példákon közelebbről is bemutatjuk. Az ezekben a példákban megadott NMR-abszorpció-10 kat S-értékekben adjuk meg. 1. példa 15 16,2 g 2,6-diklóranilint és 20,92 g l-benzoil-2-imidazolidin-2-ont (10% felesleg) 146 ml foszforoxikloridban 70 óra hosszat 50 C°-on együtt keverünk. A felesleges foszforoxikloridot vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó kristályos anyaghoz jég/vízkeveréket adunk és 20 az egészet 1/2 óra hosszat 0 C°-on rázzuk. Az elegyet ezután jéggel való hűtés közben 40%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a vizes fázist kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 1 n nátriumhidroxid-oldattal jól kirázzuk, 25 vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A színtelen maradékot ciklohexánnal forrón eldörzsöljük, szobahőmérsékletre lehűtjük, leszívatjuk, mossuk és szárítjuk. 30 Ily módon 30,0 g l-benzoil-2-(2',6'-diklórfenilamino)-2-imidazolint kapunk, amely az elméleti kitermelés 89,8%-ának felel meg. Elemzéshez a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 160—162 C° 35 Elemzés: C16 H 13 Cl2N 3 0 képletre: számított: C 57,19 H 3,98 N 12,55 O 5,23 Cl 21,10%; talált: C57.4 H 4,1 N 12,4 O 5,2 Cl 20,8%. pKa: 4,01 (70%-os metilcelloszolvban szobahőmérsékleten) 40 UV: X = 237 nm (sh; s - 22 100) etanolban IR (KBr) 3310 cm" 1,1686 cm" 1 ,1656 cm" 1 ,1612 cm" 1 , 1579 cm"1 NMR (100 MHz, CDC13): 3,42 (2H, közel triple«), 4,01 (2 H, közel triple«), körülbelül 4,10 (m, szé-45 les, NH, D20-val felcserélve) A 741 947 lajstromszámú belga szabadalmi leírás szerinti 2-[N-benzoil-(2',6'-diklórfenil)-amino]-2-imidazolin olvadáspontja 160—161 C°, a két vegyület azonban 134—143 C°-os keverékolvadásponttal rendelkezik. 50 Az említett belga szabadalomban leírt vegyület adatai a következők: pKa-érték=6,10 (70%-os metilcelloszolvban szobahőmérsékleten) NMR (100 MHz, CDCI3): 3,66 (s, 4 H), 6,43 (m, széles, 55 NH, D2 0-val kicserélve); Az adatok összehasonlításakor világosan látható az eltérés. 60 2. példa 12,0 g 1. példa szerint előállított l-benzoil-2-(2',6'-diklórfenilamino)-2-imidazolint 150 ml metanolban 6 óra hosszat visszafolyatás közbén forraljuk. A reakció-65 elegyet vákuumban teljesen bepároljuk, a sárgás színű 3
