171855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminocsoporttal helyettesített pirido-dibenzo-oxazepin-, -tiazepin-, -diazepin- vagy -azepin-származékok előállítására
3 171855 4 ben oxocsoportot hordozó II általános képletű vegyületből is, ismert módon. így például egy, 2-helyzetben oxocsoportot hordozó II általános képletű vegyületet terc-butanolban izoamil-nitrittel, és káliummal végzett reagáltatás útján (lásd az A reakcióvázlatban a 4. reakciót) a megfelelő 2-oxo-3-hidroxiimino-származékká konvertálunk, majd az utóbbi vegyület 2-helyzetű karbonilcsoportját Wolff—Kisnyer-redukció útján redukáljuk, és ezt követően az így kapott vegyület 3--hidroxiiminocsoportját savas közegben vagy pedig valamilyen alkohol és víz elegyében nátrium-hidrogén-szulfittal elszappanosítjuk. Egy II általános képletű vegyületből kiindulva valamely I általános képletű vegyület többféle módszerrel előállítható. Mindezek a módszerek önmagukban ismertek és analóg vegyületek előállítására rutinszerűen alkalmazzák ezeket. Elvileg egy, adott esetben alkil-csoporttal vagy -csoportokkal helyettesített aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyület egy II általános képletű, 2- vagy 3-helyzetben oxocsoportot hordozó vegyületből kétféle módon állítható elő, éspedig az adott esetben alkil-csoporttal vagy -csoportokkal helyettesített aminocsoportot vagy az oxocsoporttal szomszédos helyzetbe visszük be, vagy pedig magát az oxocsoportot konvertáljuk egy ilyen csoporttá. Az első módszer szerint egy, 3-helyzetben — adott esetben helyettesített — aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyületet egy II általános képletű 2-oxo-származékból állítunk elő. Egy, 2-helyzetben — adott esetben helyettesített — aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyületet egy II általános képletű 3-oxo-származékból állítunk elő. A másik módszer szerint egy, 2-helyzetben adott esetben helyettesített aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyületet egy II általános képletű 2-oxo-származékból, illetve egy, 3-helyzetben adott esetben helyettesített aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyületet egy II általános képletű 3-oxo-származékból állítunk elő. Az I általános képletű célvegyületek előállíthatók például egy IVa vagy IVb általános képletű vegyület — ahol Rj, R2, R3, R4, R5, RÖ, n és X jelentése a fenti — vagy ezek valamilyen sója karbonilcsoportjának redukálása útján. A karbonilcsoport redukcióját metiléncsoporttá szokásos módon végezzük, például Wolff—Kisnyer, Huang—Minion vagy Clemmensen-redukcióval, vagy pedig egy IVa vagy IVb általános képletű vegyületből előállított di-alkiltio-acetál hidrogenolizálása útján. Amellett, hogy a IVa és a IVb általános képletű vegyületek felhasználhatók köztitermékekként az I általános képletű vegyületek előállításában, maguk a IVa és IVb általános képletű vegyületek is biológiailag aktív anyagok. Az I általános képletű vegyületekhez hasonlóan a központi idegrendszerre hatnak, közelebbről antidepresszív hatásúak. A IVa és IVb általános képletű vegyületek beadhatók mind orálisan, mind parenterálisan, előnyösen testsúlykilogrammonként napi 0,01—10 mg dózisban. A IVa és IVb általános képletű vegyületek előállíthatók a II általános képletű vegyületekből többféle módszerrel. Az A reakcióvázlatban ismertetett többféle reakció útján állíthatók elő olyan IV általános képletű vegyületek, amelyek a 2-helyzetben hordoznak oxocsoportot. 3-helyzetben oxocsoportot hordozó II általános képletű vegyületekből kiindulva a reakciók azonos módon mennek végbe. Szakember számára nyilvánvaló, hogy az A reakcióvázlatban egymásután felsorolt reakciólépéseket nem 5 szükséges feltétlenül a reakcióvázlatban megadott sorrend szerint elvégezni az I általános képletű végtermékek előállításához. így például ha egy, az A reakcióvázlat 4. reakciójában •kapott IV általános képletű vegyületet a megfelelő 10 I általános képletű célvegyület előállítására Wolff—Kisnyer-redukciónak vetjük alá (vagyis az oxocsoportot metiléncsoporttá redukáljuk), akkor ez a redukció végezhető egy korábbi lépésként is, különösen a megfelelő 2-oxo-3-oxim-származékon (lásd az A reakcióvázlatban 15 szintén a 4. reakciót). Továbbá lehetséges az 1. vagy 7. reakcióban ábrázolt kettőskötést (3-helyzetű) redukálni az I általános képletű célvegyületek előállításának egy korábbi vagy későbbi reakciólépésében is. Az A reakcióvázlatban ábrázolt reakciók közül a 20 fentiekben említett reakciólépések módosítását és bármely más kézenfekvő módosítást az I általános képletű vegyületek teljes szintézisében függetlenül az igénypontokban foglaltaktól az oltalmazni kívánt szintézissorral teljesen analógnak tekintünk. 25 Egy II általános képletű 2-oxo- vagy 3-oxo-származék konvertálását olyan, adott esetben alkilcsoporttal vagy -csoportokkal helyettesített aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyületté, amely ezt a csoportot az oxocsoporttal azonos helyzetben hordja, többféle módon 30 végezhetjük. Mindezek a módszerek ismertek, hasonló vegyületek előállításához ismertették már őket. így az I általános képletű vegyületek előállítására alkalmazható egyik általános módszer abban áll, hogy egy V általános képletű vegyületet—ahol a —(CHj),,—Y 35 csoport 2- vagy 3-helyzetű, továbbá Rt , R 2 , R 3 , R 4 , n és X jelentése a fenti, valamint Y alkalmas kilépő csoportot, például halogénatomot vagy éterezett vagy észterezett hidroxilcsoportot jelent —• valamely VI általános képletű aminnal — ahol R5 és R 6 jelentése a fenti — 40 vagy ennek valamilyen savaddíciós sójával kondenzálunk. A kilépő csoportok jól meghatározott csoportok, számos kémiai kézikönyv részletesen ismerteti őket. A fenti kondenzációs reakcióhoz alkalmas kilépő 45 csoportok közül megemlíthetjük a toziloxi-, meziloxivagy p-bróm-fenil-szulfoniloxicsoportot, valamint a klór-, bróm- és jódatomot. A fenti kondenzációs reakcióban használt V általános képletű vegyületek előállíthatók valamely II általános 50 képletű vegyület oxocsoportjának hidroxilcsoporttá redukálása (például katalitikus hidrogénezéssel vagy valamilyen fémhidriddel, így például lítium-alumínium-hidriddel vagy nátriüm-bór-hidriddel, vagy pedig diboránnal), majd az így kapott hidroxilcsoportnak a megfelelő 55 kilépő csoporttá konvertálása útján. Az utóbbi konverzió ismert módon végezhető, például tozilezés, mezilezés vagy szulfinil(IV)-kloriddal, foszfor(V)-kloriddai vagy foszfor(III)-bromiddal végzett reagáltatás útján. Az alkillánc hosszának növelése (n =0 értékről 60 n = 1, 2 vagy 3 értékre) szintén ismert módon végezhető, például úgy, hogy valamely, 0 n-értékű V általános képletű vegyületet valamilyen cianiddal, például káliumvagy nátrium-cianiddal reagáltatunk. Egy így kapott vegyület cianocsoportját ezután vagy redukáljuk a meg-65 felelő amino-metilcsoporttá, vagy pedig hidrolizáljuk a 2
