171855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminocsoporttal helyettesített pirido-dibenzo-oxazepin-, -tiazepin-, -diazepin- vagy -azepin-származékok előállítására
171855 5 6 gyületből közvetett úton is, úgy hogy az utóbbi vegyületet izoamil-nitrit és kálium-terc-butilát elegyével reagáltatj'uk, majd az oxocsoportot Wolff—Kisnyer-redukciónak vetjük alá (lásd az A reakcióvázlatban a 4. 5 redukciót). Egy, 1 vagy ennél nagyobb n-értékű I általános képletű vegyület előállítható igen könnyen úgy is, hogy valamely IX általános képletű amidot — ahol az amid-oldallánc 2- vagy 3-helyzetű, továbbá Rj, R2, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , 10 X és n jelentése a fenti — redukálunk. A redukálást az amidok redukálására ismert módszerek valamelyikével végezhetjük, például valamilyen fémhidriddel, így például lítium-alumínium-hidriddel. Egy IX általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, 15 hogy egy VII általános képletű ciano-származékot hidrolizálunk, majd a kapott megfelelő karboxi-származékot ismert módon a megfelelő amiddá konvertáljuk, például úgy, hogy a karboxilcsoportot halogénezzük, és az így kapott savhalogenidet valamely VI általá-20 nos képletű aminnal reagáltatjuk. Egy IX általános képletű primer amid természetesen előállítható a megfelelő VII általános képletű ciano-származék részleges hidrolízise útján is. megfelelő karboxilcsoporttá. Egy így kapott amino-metil-származékot ezután alacsony hőmérsékleten salétromsavval reagáltatunk (Piria), míg egy kapott karboxi-származékot redukálunk. Mindkét módszerrel a megfelelő hidroxi-metil-származékok meglehetősen jó hozammal állíthatók elő. Végül egy így kapott hidroxi-metil-származékot a megfelelő, hidroxilcsoport helyén kilépő csoportot hordozó származékká konvertálunk. A fenti reakciólépések megismétlésével az alkillánc hossza tovább növelhető. Egy, R5 és R 6 helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyület a találmány értelmében úgy is előállítható, hogy valamely VII általános képletű vegyület — ahol R 2- vagy 3-helyzetű helyettesítő, és jelentése —CH2) m _i—CN vagy —(CH 2 ) n —N 3 csoport, továbbá Rj, R2 , R3, R4, X és n jelentése a fenti, m jelentése pedig 1, 2 vagy 3 — ciano- vagy azidocsoportját redukáljuk. A redukálást az ilyen típusú vegyületek redukálására ismert módon végezzük. A cianocsoportot előnyösen valamilyen fémhidriddel, különösen előnyösen lítium-alumínium-hidriddel, míg az azidocsoportot vagy valamilyen fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel, vagy pedig valamilyen fémkatalizátor, például palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezés útján redukáljuk. Egy VII általános képletű kiindulási anyag előállítható például valamely V általános képletű vegyület és nátrium-cianid vagy nátrium-azid reagáltatása útján, vagy pedig úgy, hogy valamely II általános képletű vegyületet hidrogén-cianiddal reagáltatunk, majd a hidroxilcsoportot elimináljuk és a kialakult kettőskötést redukáljuk, lehetőség szerint a ciano- vagy az azidocsoport redukálásával egyszerre. Egy 0 n-értékű I általános képletű vegyület előállítható továbbá egyszerű és közvetlen módon úgy, hogy valamely II általános képletű vegyületet valamely VI általános képletű aminnal reagáltatunk valamilyen redukátószer jelenlétében. Az e célra alkalmazható redukálószerek közül megemlíthetjük a hangyasavat, továbbá fémhidrideket, például lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-ciano-bór-hidridet stb. A redukálást végezhetjük hidrogéngázzal is, kívánt esetben valamilyen katalizátor, így például palládium, platina, aktívszénre felvitt palládium vagy nikkel jelenlétében. Az előző bekezdésben ismertetett reduktív aminálás jól ismert a szerves kémiában és bármely kémiai kézikönyvben szerepel. Egy 0 n-értékű I általános képletű vegyület előállítható úgy is, hogy valamely VIII általános képletű vegyületet — ahol az oximcsoport 2- vagy 3-helyzetű, továbbá Rj, R2, R3, R4 és X jelentése a fenti — redukálunk. Ezt a redukciót az oximok redukálására ismert módszerek valamelyikével foganatosítjuk, például fémnátriummal vagy nátriumamalgámmal etanolban, hidrogénezés útján előnyösen valamilyen fémkatalizátor jelenlétében, vagy pedig fémhidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel. Egy VIII általános képletű vegyület előállítható közvetlenül egy megfelelő II általános képletű vegyületből úgy, hogy az utóbbi vegyületet a szokásos módon hidroxil-aminnal reagáltatunk, de előállítható egy VIII általános képletű vegyület egy II általános képletű ve-Végül egy n = 2 értékű, továbbá R5 és R 6 helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy is, hogy valamely X általános képletű vegyületet — ahol a ciano-metilidénoldallánc 2- vagy 3-helyzetű, továbbá R,, R2, R 3 , R 4 és X jelentése a fenti — redukálunk. Ezt a redukciót a szokásos módon végezzük, előnyösen diboránnal vagy lítium-alumínium-hidriddel végzett hidrogénezés útján. A X általános képletű vegyületek előállítására szolgáló igen egyszerű módszer abban áll, hogy egy megfelelő II általános képletű vegyületet acetonitrillel reagáltatunk például nátrium-etilát jelenlétében. AII általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, így egy II általános képletű racemát mellett kiindulhatunk II általános képletű optikai antipódokból is. AII általános képletű kiindulási vegyületek I általános képletű vegyületekké konvertálása során a célvegyületek molekulájában egy újabb aszimmetriacentrum alakul ki. Ennek az aszimmetriacentrumnak a következtében olyan vegyületek képződhetnek, amelyek molekulájában a 2- vagy 3-helyzetben az adott esetben alkilcsoporttal vagy -csoportokkal helyettesített aminocsoport ekvatoriális vagy axiális helyzetben van, vagy pedig e kétfajta vegyület keveréke képződik. Általában a 0 n-értékű I általános képletű vegyületek előállítása esetében II általános képletű vegyületekből kiindulva és a fentiekben ismertetett módon eljárva olyan vegyületek képződnek, amelyekben az aminocsoportok túlnyomó része ekvatoriális helyzetű. Abban az esetben viszont, ha a fentiekben ismertetett módszerek egyikének értelmében kilépő csoportot alkalmazunk a szintézisben, akkor a szintézis során inverzió megy végbe, és így olyan I általános képletű vegyületek képződnek, amelyekben az aminocsoportok axiális helyzetűek. Az adott esetben alkilcsoporttal vagy -csoportokkal helyettesített aminocsoportot ekvatoriális vagy axiális helyzetben hordozó I általános képletű vegyületek keveréke kívánt esetben igen könnyen szeparálható, például oszlopkromatográfiás úton, sőt sok esetben a hid-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
