171833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3- tetrazoliltiometil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására
171833 9 10 3. példa 7-D-mandelamido-3(l-karbamoilmetiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (V) A 2. példában leírtak szerint 1-karboximetiltetrazol-5-il-tiolt és 1-karbonildiimidazolt reagáltatunk. A reakcióelegyhez száraz ammóniagázzal telített tetrahidrofuránt keverünk. A képződött szuszpenziót 3,5 óráig keverjük, és a szilárd fázist szűréssel elkülönítjük, majd tetrahidrofuránnal mossuk és metanolban oldjuk. 50 g Amberlite IR—120 ioncserélőgyantát adunk hozzá, és a szuszpenziót 15 percig keverjük. Ezután a gyantát eltávolítjuk és a maradékot abszolút metanollal mossuk. A metanolos oldatot betöményítve 1-karbamoilmetiltetrazol-5-il-tiolt kapunk. Op.: 200 °C (bomlik). 0,75 g (4,5 mmol) l-karbamoilmetiltetrazol-5-il-tiolt és 1,347 g (3,0 mmól) 7-D-mandelaminocefalosporansav-nátriumsót reagáltatjuk az 1. példában leírt eljárás szerint. Lehűtés után a reakcióelegyet 2,0-es pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal addig extraháljuk, amíg a vizes fázisban már nem marad termék. Az összegyűjtött extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepárolva, a maradékot 20 ml aceton és 10 ml benzol elegyében oldjuk. 1,2 mól ciklohexilamint adunk az oldathoz, a kicsapódott sót összegyűjtjük, 2: 1 arányú aceton—benzol elegyben mossuk és 40,1 1 vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-ját 3-ra állítjuk be és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktum magnéziumszulfát fölött való szárítása és szárazra párolása után megkapjuk a kívánt, címben leírt vegyületet. Hozam: 15%. A termék Rf értéke szilikagélen 7:3:1 arányú kloroform—etanol—hangyasav eleggyel futtatva 0,24. C19 H 19 N 7 0 6 S 2 • 0,5 H2 0 • 1C 4 H 8 0 2 : képletre Számított: C =45,48%; H=4,68%; N = 16,26%; Talált: C =45,52%; H=4,34%; N = 15,90%. 4. példa 7-(Da-amino-4-hidroxifenilacetamido)-3(l-karbamoilmetiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (VI) 5,21 g (0,01 mól) 7-D-a-t-butoxikarbonilamino-4-hidroxifenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsavat és 2,4 g (0,015 mól) l-karbamoilmetiltetrazol-5-il-tiolt 75 ml 6,4 pH-jú foszfátpufferban oldunk. A kapott oldat pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 6,4-re állítjuk be, és a reakcióelegyet 4,5 órán át melegítjük 70 C°-on. Lehűtés után a reakciókeveréket etilacetáttal extraháljuk. Friss etilacetátot adunk a vizes fázishoz és keverés közben megsavanyítjuk 2,8 pH-ra 6n kénsavval. A szétválasztott rétegeket és a vizes fázist etilacetáttal ismét extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószer lepárolása után kapott szilárd anyagot acetonkloroform elegyből átkristályosítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. így a 7-(D-a-t-butoxikarbonilamino-4-hidroxifenilacetamido)-3-(l-karbamoilmetiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. A 7-(D-a-t-butoxikarbonilamino-4-hidroxifenilacetamido)-3-(l-karbamoiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsavat 25 ml trifluorecetsavval és 25 ml 1,3 dimetoxibenzollal 1,25 óráig keverjük. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékhoz étert adunk és a kicsapódott sót összegyűjtve pár csepp trifluorecetsavat tartalmazó 350 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot feleslegben levő Amberlite IR—45 ioncserélő gyantával kezelve 2,7 pH-nál, majd liofilizálva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 19%. A termék Rf értéke cellulózon 3 : 1 arányú acetonitrol—víz eleggyel futtatva 0,51. ci9 H 20 N s°6 S 2 • 3,5H2 0 képletre Számított: C =39,10%; H=4,66%; N = 19,20%; Talált: C =41,64%; H=4,39%; N =20,06%. 5. példa 7-D-mandelamido-3-[ 1 -(2-karbamoiletil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav (VII) 17,8 g (0,2 mól) ß-alanint hozzáadunk egy 22,4 g (0,4 mól) káliumhidroxidot 500 ml vízben tartalmazó, 25 C°-os oldathoz. Ezután 12,2 ml (0,2 mól) széndiszulfidot adunk az oldathoz, és a reakcióelegyet 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Lehűtés után 28,4 g (0,2 mól) metiljodidot és 500 ml etanolt adunk a reakcióelegyhez, és a keverést 30 percig folytatjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a visszamaradt vizes fázist egyesítjük a kiszűrt szilárd anyaggal. A pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 8,5—9-re állítjuk be, és a kapott szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázishoz etilacetátot adunk, és a pH-t 6n sósavval 1,5-re állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. Metil-2-karboxietilditiokarbamátot kapunk. 25,37 g (0,143 mól) metil-2-karboxietilditiokarbamát, 5,6 g (0,143 mól) nátriumhidroxid és 210 ml víz keverékéhez hozzáadunk 9,25 g (0,143 mól) nátriumazidot. A reakcióelegyet 1 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, azután lehűtjük, 100 ml étert adunk hozzá, és pH 1,7-ig megsavanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton megszárítjuk, és szárazra bepároljuk, a kapott maradékot aceton—kloroform elegyből átkristályosítjuk. 158—160 C° olvadáspontú l-(2-karboxietil)-tetrazol-5-il-tiolt kapunk. Ha a 3. példa szerinti eljárásban az 1-karboximetiltetrazol-5-il-tiol helyett ekvivalens mennyiségű l-(2-karboxietil)-tetrazol-5-il-tiolt használunk, l-(2-karbamoiletil)tetrazol-5-il-tiolt kapunk. Op.: 181—182 °C (bomlik). 1,73 g (0,01 mól) l-(2-karbamoiletil)-tetrazol-5-il-tiolt és 3,02 g (6 mmól) 7-D-mandelamidocef-3-em-4--karbonsavat reagáltatunk a 2. példa eljárása szerint, közben a pH-t 7-es értéken tartjuk nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával. A lehűtött oldatot 6n kénsavval 5-ös pH-ra savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2,1 pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra párolva szilikagéllel kromatografáljuk. így a kívánt vegyületet üveges anyag formájában kapjuk, melyet metanol—éter elegyből átkristályosítunk. Hozam: 12%. A termék Rf értéke 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
