171833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3- tetrazoliltiometil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására
11 171833 12 szilikagélen 8:2:1 arányú kloroform—etanol—hangyasav eleggyel futtatva 0,26. C20 H 2l N 7 O 6 S 2 • 1,25H2 0 0,2C4 H 10 O képletre Számított: C =44,85%; H=4,61%; N = 17,60%; Talált: C =45,30%; H=4,31%; N = 16,98%. 6. példa 7-(D-a-amino-4-hidroxifenilacetamido)-3-(N,N-dimetilkarbamoilmetiltetrazol-5-il-tiolmetil)-cef-3--em-4-karbonsav (IX) 4,26 g (8,18 mól) 7-(D-<x-t-butoxikarbonilamino-4--hidroxilfenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat és 2,3 g (0,012 mól) l-N,N-dimetilkarbamoilmetiltetrazol-5-il-tiolt reagáltatunk a 4. példában ismertetett eljárás szerint. Lehűlés után a reakciókeveréket etilacetáttal extraháljuk. Friss etilacetátot adunk a vizes fázishoz, és 6n kénsavval 2,5 pH-ra savanyítjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes fázist ismét extraháljuk etilacetáttal. Az összegyűjtött extraktumokat vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel kromatografáljuk és így 7-(D-a-t-butoxikarbonilamino-4-hidroxifenilacetamido)-3-(l-N,N-dimetilkarbamoilmetiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 7-(D-a-t-butoxikarbonilamino -4 -hidroxifenilacetamido)-3-(l-N,N-dimetilkarbamoilmetiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavat trifluorecetsavval kezelünk a 4. példa szerint és megkapjuk a kívánt vegyületet. Hozam: 14%. A termék Rf értéke cellulózon 3 : 1 arányú acetonitril—víz eleggyel futtatva 0,70. C21 H 24 N 8 0 6 S 2 • 2,5 H2 0 képletre Számított: C =42,86%; H=4,94%; N = 18,85%; Talált: C =43,05%; H=4,81%; N = 17,65%. 7. példa 7-(D-a-amino-4-hidroxifenilacetamido)-3-(2-karbamoiletil)-tetrazol-5-il-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav(X) 3,9 g (0,022 mól) l-(2-karbamoiletil)tetrazol-5-il-tiolt és 7,82 g (0,015 mól) 7-(D-a-t-butoxikarbonilamino-4--hidroxifenilacetarnido)-cef-3-em-4-karbonsavat reagáltatunk a 4. példában leírt eljárás szerint. Közben nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával a pH-t 6,8 értékre állítjuk be. Lehűlés után a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Friss etilacetátot adunk a vizes fázishoz és 1,8 pH-ra savanyítjuk, majd a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagéllel kromatografálva és 7,5 : 2,4: 1 arányú kloroform—etanol—hangyasav eleggyel eluálva 7-(D-a-t-butoxikarbonilamino -4-hidroxifenilacetamido) -3 -[ 1 -(2 --karbamoiletil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 7-(D-a-t-butoxikarbonilamino-4-hidroxifenilacetamido)-3-[l-(2-karbamoiletil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat trifluorecetsavval kezelve a 4. példában ismertetett eljárás szerint megkapjuk a kívánt vegyületet. Hozam: 25%. A termék Rf értéke cellulózon 3 : 1 arányú acetonitril—víz eleggyel futtatva 0,48. C20 H 22 N 8 O 6 S 2 • 1,5H2 0 képletre Számított: C =42,77%; H=4,49%; N = 19,95%; Talált: C =42,70%; H=4,47%; N = 19,06%. 8. példa 7-D-mandelamido-3-[l-(3-karbamoilpropil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav(XI) Az 5. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az ott megjelölt kiindulási vegyületet ekvivalens mennyiségű 4-amino-vajsavval helyettesítjük. Ekkor metil-3-karboxipropil-ditiokarbamátot kapunk. A metil-3-karboxipropilditiokarbamátot nátriumaziddal és nátriumhidroxiddal reagáltatjuk az 5. példa szerinti módon. 99—101 C° olvadáspontú l-(3-karboxipropil)-tetrazol-5-il-tiolt kapunk. Ha a 3. példában említett eljárás szerint az 1-karboximetiltetrazol-5-il-tiolt ekvivalens mennyiségű l-(3-karboxipropil)tetrazol-5-il-tiollal helyettesítjük, l-(3-karbamoilpropil)tetrazol-5-il-tiolt kapunk. Op.: 133—136 °C. 3,34 g (18 mmól) l-(3-karbamoilpropil)tetrazol-5-il-tiolt és 5,39 g (12 mmól) 7-D-mandelamidocef-3-em-4--karbonsavat reagáltatunk a 4. példa eljárása szerint, miközben a pH-t 6,6-os értéken tartjuk nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával. A lehűtött reakcióelegyet 2,5 pH-ra savanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra pároljuk, a maradékot etilacetát— éter elegyből kicsapjuk, és a csapadékot szilikagélen kromatografáljuk 8:2:1 arányú kloroform—etanol—hangyasav keverékkel eluálva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk meg. Hozam: 6,2%. A termék Rf értéke szilikagélen 8:2:1 arányú kloroform—etanol—hangyasaveleggyel futtatva 0,27. C21 H 23 N 7 0 6 S 2 • 2H2 0 képletre Számított: C =44,27%; H=4,77%; N = 17,21%; Talált: C =44,46%; H=4.37%; N = 16,87%. 9. példa 7-D-mandelamido-3-[l-(5-karboxilpentil)tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav(XIV) Az 5. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ß-alanin helyett ekvivalens mennyiségű 6-amino-kapronsavat használunk kiindulási vegyületként. Ekkor metil-5-karboxipentil-ditiokarbamátot kapunk. A metil-5-karboxipentil-ditiokarbamátot nátriumaziddal és nátriumhidroxiddal reagáltatjuk a 8. példa szerinti módon. Ekkor 100—100,5 C° olvadáspontú l-(5-karboxipentil)-tetrazol-5-il-tiolt kapunk. 6 g (28 mmól) l-(5-karboxipentil)tetrazol-5-il-tiolt lassan feloldunk 20 ml tionilkloridban és az elegyet 25 °C-on 1,5 óráig keverjük. A reakcióelegyet szárazra párolva és a kapott maradékot tetrahidrofuránban feloldva 60 ml ammóniumhidroxid és 30 ml tetrahidrofurán lehűtött keverékéhez hozzáadjuk, és a kapott keveréket 25 °C-on 2 napig keverjük. A keveréket etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 6n sósavval 1 pH-ra megsavanyítva az l-(5-karbamoilpentil)-tetrazol-5-il-tiolt csapadék formájában kapjuk meg. Op.: 155—157 °C. 1,6 g (7,5 mmól) l-(5-karbamoilpentil)tetrazol-5-tiolt 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
