171833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3- tetrazoliltiometil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására
7 171833 közölt adatok alapján, összehasonlítva azokat az eddig is rendelkezésre álló, ismert cef-3-em-4-karbonsavakra vonatkozó adatokkal. A találmányt a következő példákkal illusztráljuk anélkül azonban, hogy a bejelentés oltalmi körét bármennyire is korlátoznánk. A hőmérsékletek Celsius fokokban értendők, hacsak külön nem jelöljük. 1. példa 7-D-mandelamido-3-(l-N-metilkarbamoilmetiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (III) 60 g (0,8 mól) glicint hozzáadunk 89,6 g (1,6 mól) káliumhidroxid 200 ml vízzel készített, 5—10 C°-ra lehűtött oldatához. A teljes feloldódás után 60,8 g (0,8 mól) széndiszulfidot adunk az oldathoz, és a reakcióelegyet 25 C°-on keverjük 3 órán át. Ezután 113,6 g (0,8 mól) metiljodid 200 ml etanollal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez, miközben annak hőmérsékletét 25—30 C°-on tartjuk. A keverést még két órán át folytatjuk 25 C°-on, azután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a visszamaradó vizes fázis pH-ját 8,0-ra állítjuk be nátriumkarbonát vizes oldatával, és az oldatot éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját híg sósavval 2,5-re állítjuk be, és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. Ekkor metil-karboxi-metilditiokarbamátot kapunk. 16,5 g (0,1 mól) metil-karboximetilditiokarbamát, 14,3 g (0,22 mól) nátriumazid és 150 ml víz keverékét 12 órán át melegítjük 56 C°-on. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, azután pH-ját híg sósavval 1,5-re állítjuk be, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. 178—179 C° olvadáspontú l-karboximetiltetrazol-5--tiolt kapunk. Az l-karboximetiltetrazol-5-il-tiolt előállíthatjuk oly módon is, hogy 45,96 g (0,316 mól) etilizotiocianoacetátot és 30,8 g (0,475 mól) nátriumazidot 500 ml vízben melegítünk visszafolyató hűtő alatt 2 és 3/4 órán át. Lehűtés után 400 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez, és a pH-t 1,9-re állítjuk be 3n sósavval. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor extraháljuk etilacetáttal, és az egyesített extraktumokat magnéziumszulfáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk 17 : 3 : 2 arányú kloroform-izopropanol-hangyasav eleggyel. Ekkor a bekezdés elején megjelölt termékhez jutunk. 110 ml száraz tetrahidrofuránban és 20 ml dimetilformamidban oldott 7,2 g (44 mól) 1,1-karbonildiimidazolhoz 110 ml száraz tetrahidrof uránban és 20 ml dimetilformamidban oldott 7 g (43,8 mmól) 1-karboximetiltetrazolil-5-tiolt adunk. Metilaminnal telített tetrahidrofuránt adunk hozzá, és a reakciókeveréket 25 °C-on 12 óráig keverjük. A keveréket betöményítjük, a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, és a képződött oldatot 3n sósavval pH 2—3-ra állítjuk be. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk és az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 15 ml etilacetátot és 10 ml étert adunk a maradékhoz és annyira lehűtjük, hogy az l-N-metilkarbamoilmetiltetrazolil-5--tiol kikristályosodjon. Op. 137—140 °C. 2,39 g (10 mmól) l-N-metilkarbamoilmetiltetrazol-5--tiolt és 4,22 g (9,4 mmól) 7-D-mandelamidocef-3-em-4-karbonsav nátriumsót 2,52 g (30 mmól) nátriumkarbonát jelenlétében 40 ml vízben reagáltatunk 70 5 C°-on, 4 órán át. Hűtés után a reakcióelegyet 3n sósavval pH 4-re savanyítjuk, 12 óráig hűtjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott maradékot 5 ml abszolút metanolban és 15 ml etilacetátban oldjuk. 10 Ehhez az oldathoz 1 ml olyan metilacetátot adunk, amely 0,1 ml ciklohexilamint tartalmaz, 100 ml etilacetátra számítva. A képződött csapadékot összegyűjtjük és abszolút metanolban oldjuk, és az oldatot 300 ml etilacetáthoz adjuk hozzá. A képződött csapadékot ösz-15 szegyűjtve feloldjuk 70 ml vízben és 70 ml kloroformban 2-es pH mellett. A rétegeket szétválasztjuk, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd etilacetát-éter elegyből átkristályosítva a kívánt vegyületet kapjuk. Hozam: 10%. A termék Rf értéke 20 szilikagélen 7:3:1 arányú kloroform—etanol—hangyasav eleggyel futtatva 0,56. C20 H 20 N 7 O 6 S 2 • 0,7C4 H 8 O 2 • 0,5 H2 0 képletre Számított: C =46,39%; H=4,71%; N = 16,61%; Talált: C =46,78%; H=4,35%; N = 16,36%. 2. példa 7-D-mandelamido-3-(l-N,N-dimetilkarbamoilmetil-30 tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (IV) 5,42 g (33,8 mmól) 1 karboximetiltetrazol-5-il-tiolnak 75 ml száraz tetrahidrofurános és 20 ml száraz dimetilformamidos oldatához lassan hozzáadunk 95 ml száraz 35 dimetilformamidban oldott 5,49 g (33,9 mmól) karbonildiimidazolt. A reakciókeveréket 35 percig keverjük, majd 250 ml dimetilaminnal telített tetrahidrofuránt adunk a szuszpenzióhoz és 25 °C-on 12 óráig keverjük. A keveréket körülbelül 200 ml-re töményítjük, és tetra-40 hidrofuránt és étert adunk hozzá. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és 170 ml vízben oldjuk, A vizes oldatot 6n kénsavval 2-es pH-ra savanyítjuk etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot szárazra pároljuk és a maradékot 5% etilacetátot tartalmazó éterrel triturál-45 juk. l-N,N-dimetilkarbamoilmetiltetrazol-5-il-tiolt kapunk. Op.: 190—200 °C (bomlik). 40 ml vízben oldott 1,008 g (12 mmól) nátriumhidrogénkarbonát és 2,244 g (12 mmól) l-N,N-dimetilkarbamoilmetiltetrazol-5-il-tiolhoz 3,59 g (8 mmól) 7-D-man-50 delamidocef-3-em-4-karbonsav nátriumsó hidrátot adunk, és a reakcióelegyet 4 óráig 67 °C-on tartjuk. Lehűtés után a keveréket 3n sósavval pH 5-re savanyítjuk és etilacetáttal ismételten extraháljuk. Az összegyűjtött extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítjuk és szá-55 razra pároljuk, a kívánt vegyületet kapjuk. A kapott vegyületet metanolban oldjuk és az oldatot 100 ml klroform és 300 ml éter keverékéhez adjuk. A képződött csapadékot összegyűjtve és ciklohexilamint tartalmazó metanolból átkristályosítva a 4. példa sze-60 rinti vegyület ciklohexilamin sóját kapjuk meg. Hozam: 30%. A termék Rf értéke szilikagélen 8: 2:1 arányú kloroform—etanol—hangyasav eleggyel futtatva 0,43. C21 H 23 N 7 0 6 S 2 • 1,5 H 2 0 • C6 H 13 N képletre Számított: C =49,15%; H=5,95%; N = 16,98%; 65 Talált: C =49,49%; H=5,38%; N = 16,42%. 4
