171833. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3- tetrazoliltiometil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására

5 171833 6 keket kapunk attól függően, hogy racém vagy rezolvált oldalláncú savat használtunk acilezőszerként. A rezolvált savat könnyű előállítani a racém vegyület rezolválásával az ismert módon, beleértve az optikailag aktív savból, illetve bázisból képzett só frakcionált átkristályosítását. Az (I) általános képletű vegyületeknek antibakteriális hatása van a Gram-pozitív és Gram-negatív organizmusok mindegyikére. A legkisebb gátlási koncentráció 10 (MIC) 0,2 értéktől kisebb mint >-200 [i,g/ml tartományba esik in vitro vizsgálatoknál. Az (I) általános képletű vegyületek reprezentánsaira vonatkozó eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. Az egereken végzett in vitro eredményeket a 2. táblázat mutatja. A számokkal jelölt vegyületek neveit a kísérleti részben adjuk meg. Összehasonlítás céljából a cefamandolra, azaz a 7-mandelamido-3-(l-metiltetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsavra vonatkozó adatokat is tartalmaz az 1. és 2. táblázat. 1. táblázat MIC (ag/ml) in vitro Vegyület Staphylococcus aureus HH 127 Staphylococcus aureus SK 23 390 Staphylococcus villaluz Streptococcus Faecalis HH 34 358 Escherichia coli SK 12 140 Escherichia coli HH 33 779 Klebsiella pneumoniae SK 4200 Klebsiella pneumoniae SK 1200 Pseudomonas species HH 63 Salmonella ATCC 12 176 1 Shigella HH 117 Enterobacter aerogenes ATCC 13 048 Serratia marcescens ATCC 13 880 Enterobacter cloacae HH 31 254 Proteus morgani 179 III 1,6 3,1 25 25 3,1 3,1 3,1 3,1 >200 0,8 3,1 3,1 25 3,1 3,1 IV 1,6 0,8 50 25 3,1 6,3 3,1 1,6 >200 3,1 0,8 6,3 100 1,6 3,1 V 1,6 3,1, 1,6 25 25 0,8 1,6 1,6 0,8, 0,4 >200 0,8, 0,4 0,2, 0,4 1,6 12,5 0,8, 0,4 1,6, 3,1 VI 6,3 6,3 50 50 6,3 6,3 12,5 6,3 >200 1,6 3,1 6,3 100 3,1 50 VII 3,1, 0,8, 6,3, 12,5, 0,4, 1,6, 0,8, 0,4, >200 0,2, 0,2, 1.6, 6,3, 0,4, 1,6, 1,6, 0,4, 6,3, 12,5, 0,4, 1,6, 0,4, 0,2, >200 0,2, 0,2, 0,8, 6,3, 0,4, 0,8, 0,8 0,4 1,6 25 0,8 3,1 0,8 0,8 »200 0,2 0,4 6,3 50 1,6 1,6 IX 12,5 6,3 100 25 12,5 12,5 6,3 6,3 >200 3,1 6,3 12,5 200 3,1 100 X 6,3 12,5 25 25 1,6 1.6 1,6 3,1 >200 0,8 1,6 3,1 25 1,6 25 XI 3,1 3,1 50 50 0,4 3,1 0,8 0,8 >200 0,8 0,4 3,1 25 3,1 0,8 XIV 1,6 0,4 6,3 12,5 3,1 3,1 1.6 3,1 >200 3,1 0,8 6,3 25 1,6 1,6 XVI 0,4 0,8 6,3 12,5 0,4 1,6 0,8 0,4 >200 0,4 0,2 1,6 12,5 0,4 12,5 XVII 0,4 0,4 12,5 25 0,4 3,1 0,8 0,4 — 0,4 0,2 1,6 100 0,8 200 XX 0,4 0,2 3,1 6,3 0,8 0,8 0,4 0,4 >200 0,2 0,2 3,1 12,5 0,8 12,5 cefamandol 1,0 0,6 8 2,3 1.1 2,6 1.1 0,6 >200 0,6 0,2 2,9 13 0,7 1,3 ED50 in vivo (i "ng/kg) Ve-Escherichia coli 12 140 Klebsiella pneumoiae 4200 let s. c. p.o. s. c. p.o. III 1,56 34 2,8 >50 IV 2,5 168 7,5 168 V 1,56 50 1,3 21,2 VI <0,2, 1,56 3, 6,25 0,92 4 VII 0,86 25 0,78 17 IX 1,56 28,5 3,7 18 X 0,78 25 0,62 15,6, 18,2 XI 1,56 >50 0,37 25 XIV 1,1 — 1,1 — XVI 0,78 25 0,54 — XVII 0,28 6,25 0,78 15,5 XX 0,70 21,5 — — cefamandol <2, 2 28 0,96 >50, 50 Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek széles skálájú aktivitást és előnyösen magas vérszérum-szintet és felezési időértéket mutatnak. Az is kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek, ahol a 7-helyzetű oldallánc szubsztituense a-hidroxifenilacetil-csoport, különösen aktívak Serratia, Enterobacter és indol-pozitív Proteus baktériumokra. A találmány tárgyát képezi az olyan antibakteriális 45 hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítási eljárás is, amelyek a hordozó mellett az (I) általános képletű vegyület aktív, de nem mérgező mennyiségét tartalmazzák. Az adagolás történhet orálisan vagy parentárilis in-50 jekció formájában, ugyanúgy mint, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekcióval. Az olyan injekció, amely megfelelően elkészített steril oldat vagy szuszpenzió formájában tartalmazza az új cef-3-em-4-karbonsav vegyület hatásos, de nem toxikus mennyiségét, elő-55 nyös formája az adagolásnak. Az (I) általános képletű vegyületek az egyéb cef-3-em-4-karbonsav-származékokhoz hasonló módon adagolhatok. A < — > beadott (I) általános képletű vegyület aktív, de nem toxikus mennyiségének (célszerűen in«; 60 jekció formájában) megfelelő dózis 100—1000 mg egységnyi dózis tartományba eshet úgy, hogy a teljes napi dózis 400 mg-tól 6 g-ig terjedjen. A pontos adagolás függ a kezelendő élőlény életkorától és súlyától, valamint a kezelendő fertőzéstől és a 65 szakmában jártas szakemberek meghatározhatják az itt 3