171824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok előállítására
7 171824 8 b) transz-Ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav 6,4 ml 33%-os hidrogénbromid-oldat és 1,7 ml tömény kénsav keveréket 0°-on hűtjük, és erős keverés közben hozzáadunk 1 g transz-ciklopropán-l-(2-bróm-etil)-2-karbonsav-etilésztert. Az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 15 percig 100°-on melegítjük. A lehűlt oldatot 60 ml hideg, telített ammóniumszulfát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 40 g kovasavgélen kromatografálva, 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva és 50 ml-es frakciókat szedve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés 60%. Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 3450—2700,1700,1460,1215 cm-1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban),60MHz: 1 H 10,5 ppm (—COOH) 2H 3,42 ppm (—CH2 —Cff 2 —Br) 2 H 1,83 ppm (CH—CH2 — CH2 —) M+ = 193. cisz-Ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav A megfelelő cisz-vegyületet a fenti módon reagáltatva cisz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsavat kapunk. Kitermelés 21%. Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 3450—2470,1695,1220 cm-1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban),60MHz: 9,5 ppm(lH)—COOH 3,47 ppm (2 H) — CH2 ~ Br 2,18 ppm (2H)—Cff2 — transz-Ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav-metilészter 200 mg transz-savat feloldunk 10 ml metanolban, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk diazometán dietiléterrél készült oldatát. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva és a kapott 220 mg maradékot kovasavgélen benzollal kromatografálva a cím szerinti metilésztert kapjuk. Kitermelés 91%. Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 1720,1210,1120 cm-1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban), 100 MHz: 3 H 3,68 ppm — COOC#3 -2 H 3,45 (triple«) —Gíf2—Br 2 H 1,9 (multiple«) —CH2— CH2 —Br A transz-savat 3-metil-l-p-toliltriazinnal reagáltatva ugyanezt a vegyületet kapjuk. Hasonló módon a következő észtereket állíthatjuk elő: cisz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav-metilészter transz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav-etilészter cisz-ciklopropán-2-(2-brórn-etil)-karbonsav-etilészter c) 2-(2-Karboxi-l-transz-ciklopropil)-etil-trifenilfoszfóniumbromid 5 g (±)-transz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbon-5 sav 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához hozzáadunk 10 g trifenilfoszfint, és 42 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, a kapott maradékot 600 g kovasavgélen kloroform, metanol és ecetsav elegyével szétválasztva, 10 és 300 ml-es frakciókat szedve a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 76%. Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 3400—3000,1725,1440,1115 cm"1 . Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloro-15 formban) 60 MHz: 15 H 7,75 ppm (aromás H) 2H3.8 ppm (—CH2 — P—) Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületek foszfóniumsóit: 20 etil-cisz-ciklopropánkarbonsav etil-transz-ciklopropánkarbonsav-etilészter etil-cisz-ciklopropánkarbonsav-etilészter etil-transz-ciklopropánkarbonsav-metilészter etil-cisz-ciklopropánkarbonsav-metilészter 25 d) 2,3-transz-Metilén-lla,15a-bisz-tetrahidropiranil-oxi-9«-hidroxi-5-cisz,13-transz-diénsav 70 mg nátriumhidridet 0,7 ml dimetilszulfoxidban 30 oldunk, és nitrogénatmoszférában 40 percig 75°-on melegítjük. A kapott barna oldathoz lehűlés után hozzáadjuk ( +)-2-(2-karboxi-l-transz-ciklopropil)-etil-trifenilfoszfóniumbromid 1 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatát. 35 Az oldatot 1 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd belőle 1,2 ml-hez 145 mg 2ß-(3'-oc-tetra-hidropiraniloxi-l'-transzoktenif)-5a-hidroxi-3a-tetrahidropiraniloxi-ciklopentil-acetaldehid-laktolt adunk. A reakció keveréket 15 percig szobahőmérsékleten állni 40 hagyjuk, majd 3 óra hosszat 75°-on melegítjük, utána 20 g jégre öntjük, a pH-t óvatosan 3-ra állítjuk be, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot 20 g kovasavgélen kromatografálva és 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk 45 tiszta állapotban. Kitermelés 73%. Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 3500,1710 cm"1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban), 90 MHz: 50 4 H (multiplen) 5,4 ppm 2 H 4,7 ppm 3 H (triplett) 0,9 ppm Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (F) 2,3-cisz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-55 -prosztaglandin-F2ot (G) 2,3-transz-metilén-11,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2ct -metilészter (H) 2,3-cisz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2a -metilészter 60 (I) 2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2cl-etilészter (J) 2,3-cisz-metilén-l 1,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2o ,-etilészter Az észtereket a megfelelő savakból közvetlenül is elő 65 lehet állítani. 4
