171824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok előállítására
9 171824 10 2. példa ( + )-16,16-Dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2a 5 200mg(+)-16,16-dimetil-2,3-metilén-transz-lla,15a-bisz-tetrahidropiraniloxi-9a-hidroxi-proszta-5-cisz, 13--transz-diénsavat 7 ml 3:1:1 arányú ecetsav, tetrahidrofurán és víz elegyben oldjuk, és 5 óra hosszat 40°-on melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson 10 ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 23 g kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálásra 7% metanolt tartalmazó kloroformot használva, mire a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta állapotban. Kitermelés 47%. [a]TM = + 88° (c = 1,01 kloroform). 15 Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 3600—3400,1695 cmTM 1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban), 100 MHz: 20 4 H ~ 5,5 ppm vinil-H \ 6H~4 ppm3X CH—OH 6 H - 1,28 ppm 2 X CH3— c/~ 25 Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (A) ( + )-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2a -metilészter 30 (B) ( +)-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2o ,-etilészter (C) ( + )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2ct (D) ( + )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2a -metilészter 35 (E) ( + )-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2a -etilészter A kiindulási anyagként használt 16,16-dimetil-2,3--transz-( + )-metilén-l 1,15-bisz-tetrahidropiranil-prosz- 40 taglandin-F2a -t a következő módon állítjuk elő: a) ( + )-transz-ciklopropán-2-(2-bróm-etü)-karbonsav 45 66 g transz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav 200 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 29 g ( — )-efedrint 200 ml metilénkloridban, és a reakciókeveréket 20°-on 2 1/2 óra hosszat állni hagyjuk. n-Hexán 50 hozzáadására kristályok válnak ki az oldatból. A kristályokat szűréssel elválasztjuk és sorban metilénklorid-hexán-elegyből és metilénklorid-etilacetát-elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 125—126°; [ajTM =+22° (c = l,26 55 kloroformban). Metilénklorid és híg sósav keverékével kirázva: a [a ]2o= +75,3° (c = l,94 kloroformban) (+)-sav szabaddá válik. A savat az 1. példa szerint eljárva a következő észté- 60 rekké alakíthatjuk: ( + )-transz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav-metilészter (+ )-transz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav-etilészter 65 b) ( -f)-2-(2-Karboxi-l-transz-ciklopropil)-etiltrifenilfoszfóniumbromid 6,3 g ( + )-transz-ciklopropán-2-(2-bróm-etil)-karbonsav 150 ml vízmentes benzollal készült oldatához 10,3 g trifenilfoszfint adunk, és a reakciókeveréket 65 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk. Kitermelés 81%. Olvadáspontja 121—125°; [a£° = +17,5° (c = l,18 kloroformban). Az infravörös abszorpcióspektrum és a magmágneses rezonanciaspektrum azonos a racém vegyületével. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületek foszfóniumsóit: etil-transz( + )-ciklopropánkarbonsav-metilészter etil-transz( + )-ciklopropánkarbonsav-etilészter c) ( +)-16,16-Dimetü-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2a 600 mg nátriumhidridet 6 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk, és nitrogénatmoszférában 55 percig 75°-on melegítjük. Lehűlése után ebből az oldatból 2,1 ml-t lassan hozzácsepegtetünk 1,95 g ( + )-transz-ciklopropán-2-(2-brómetil)-karbonsav-trifenilfoszfóniumsó 5 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatához, és a reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 45 percig keverjük. Elkészítjük 1 g 2ß-(4'4-dimetil-3'a-tetrahidropiraniloxi-l'-transz-oktenil)-5a-hidroxi-3a-tetrahidropiraniloxi-ciklopentán-acetaldehidlaktolnak 1 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készült oldatát, 20°-on hozzáadjuk a fenti módon előállított 4,5 ml ilidoldatot, és a reakciókeveréket 50 percig 60°-on melegítjük. További 4,5 ml ilidoldat hozzáadása után 1 óra hosszat 60°-on tovább keverjük. A lehűlt reakció keveréket jégre öntjük, a vizes fázis pH-ját 3—5-re állítjuk be, és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A kapott nyers terméket 140 g kovasavgélen kloroformmal és 1—5% metanollal kromatografáljuk, mire a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk, [ocfíj = + 35,5° (c = 1,07, kloroformban). Infravörös abszorpcióspektruma (metilénkloridban): 3500, 1695 cm-1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban), MHz: 4 H~5,5 ppm vinil-H; 2H 4,6 ppm tetrahidropiranil-H. Kitermelés 74%. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: (F) ( +)-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2ct -metilészter (G) ( +)-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2a -etilészter Ha 2ß-(3'a-tetrahidropiraniloxi-l'-transz-oktanil)-5a-hidroxi-3a-tetrahidropiraniloxi-ciklopentán-acetaldehid-laktollal Wittig-reakciót hajtunk végre, hasonló módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: (H) ( +)-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2o , (J) ( +)-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2a -metilészter (J) ( +)-2,3-transz-metilén-ll,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin-F2a -etilészter 5
