171824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok előállítására
5 171824 6 taglandin-F2o ,-val és -E 2-vel azonos hatékonyságú, de 3— 10-szer hosszabb ideig tartó hatást biztosít. Az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében D IIc vagy líd képletű csoportot jelent, hatását in vitro patkányok méhen vizsgáltuk [P. Holton, Brit. J. Pharmacol. 3, 328 (1948)]. A vizsgálatok szerint a ( +)-16,16-dimetil-2,3-transzmetilén-prosztaglandin-F2ct kilencszer hatásosabban izgatja a méhet, mint a prosztaglandin-E2 . A méhet izgató hatásuk alapján az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D IIc vagy líd képletű csoportot jelent, a gyógyászatban méhösszehúzószerként, például szülés megindítására, terhesség megszakítására és menstruáció megindítására lehet használni. A napi adag 0,1—20 mg/kg lehet. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében D IIc vagy líd képletű csoportot jelent, gyomorsav kiválasztást gátló hatást is mutatnak, amint az patkányokon végzett vizsgálatokból kitűnt [M. N. Ghosh és munkatársai, Brit. J. Pharmacol. 13, 54 (1958) és F. Halter és munkatársai, Helv. med. Acta Suppl., 50, 113 (1971)]. A gyomorsav-kiválasztást pentagasztrinnal és és hisztaminnal váltottuk ki. A vegyületek 1—100 jjig/kg intravénás adagban a gyomorsav-kiválasztást tartósan gátolták. Például a (+)-16,16-dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2ol hatása azonosnak bizonyult a prosztaglandin-F2a hatásával, de ötször tartósabb volt. Tehát azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében D IIc vagy líd képletű csoportot jelent, a gyógyászatban a gyomorsav kiválasztás gátlására lehet használni, elsősorban gyomor- és nyombélfekély kezelésére. Hatásos napi adagjuk körülbelül 0,1—20 fJLg/kg 1—4 részadagra elosztva. Az I általános képletű vegyületek toxicitását patkányokon határoztuk meg. A (+)-16,16-dimetil-2,3--transz-metilén-prosztaglandin-F2o, például 18,7 mg/kg intravénás adagban sem bizonyult toxikusnak. Különösen hatásos vegyületek a (+ )-16,16-dimetil-2,3--transz-metilén-prosztaglandin-F2c[ és a ( — )-16,16-dimetil-2,3 -transz-metilén-prosztaglandin-E2 . Az I általános képletű új vegyületeket szabad alakban vagy gyógyászatilag elfogadható só alakjában alkalmazhatjuk. A sók aktivitása megegyezik a szabad vegyületekével. A vegyületek és sóik felhasználása gyógyszerként magukban vagy alkalmas készítmények alakjában történhet perorálisan, parenterálisan vagy rektálisan. Gyógyszerkészítmények előállítására a hatóanyagot farmakológiailag elfogadható hordozóanyagokkal és szokásos segédanyagokkal dolgozhatjuk fel. Hordozóanyagként például tabletták és drazsék előállítására tejcukrot, amidont, talkumot, sztearinsavat stb., szirupok előállítására vizet, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb., injekciós oldatok előállítására vizet, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat stb., kúpok előállítására természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat stb. használhatunk. A készítmények többek között konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, édesítő-, ízesítőszereket, színezékeket, oldódást közvetítőket tartalmazhatnak. A hörgőtágítóként és orrduzzanat megszüntetésére alkalmas szerek inhalációval, például aeroszolok, elpárologtatók, ködszórók segítségével alkalmazhatók. Az inhalációs készítmények a szokásos módszerekkel állíthatók elő, és a szokásos hordozóanyagokat, például iners folyékony hígítókat, hajtóanyagokat, szagosítóanyagokat tartalmazhatják. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hő-5 mérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 10 2,3-transz-Metilén-prosztaglandin-F2ot 40 mg 2,3-transz-metilén-lla,15oc-bisz-tetrahidropiraniloxi-9a-hidroxi-proszta-5-cisz, 13-transz-diénsavat feloldunk 2ml 3:1:1 arányú ecetsav—tetrahidrofurán—víz 15 elegyben, és az oldatot 2 óra hosszat 60°-on melegítjük. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 3 g kovasavgélen 17% metanolt tartalmazó kloroformmal kromatografálva a cím szerinti vegyületet tiszta alakban kapjuk. Olvadáspontja 108— 20 112°. Kitermelés 47%. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban) 90 MHz-n: 4 H multiple«) 5,45 ppm vinilprotonok 3 H 3,8—4,2 ppm CH—OH 25 3 H (triplett) 0,9 ppm metil Analóg módon állítjuk elő a (A) 2,3-cisz-metilén-prosztaglandin-F2cc -t, valamint a következő észtereket: (B) 2,3-cisz-metilén-prosztaglandin-F2ct -metilészter, (C) 2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2a -metilészter, 30 (D) 2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2a -etilészter, (E) 2,3-cisz-metilén-prosztaglandin-F2o ,-etilészter. A kiindulási anyagként használt 2,3-transz-metano-11,15-bisz-tetrahidropiranil-prosztaglandin F2c( -t a következő módon állítjuk elő: 35 a) 2-(2-Bróm-etil)-ciklopropánkarbonsav-etilészter és cisz- és transz-izomerje 2,48 g rézport 22 g 4-bróm-l-buténben szuszpendá-40 lünk, a szuszpenziót 100°-on melegítjük, és erős keverés közben lassan hozzácsepegtetünk 40 ml diazoetilacetátot, majd 2 óra elteltével a 100°-os oldatot megszűrjük, és az izomer ciklopropilkarbonsavésztereket 900 g kovasavgélen kromatografálva, és eluálószerként ben-45 zolt alkalmazva, szétválasztjuk. Kitermelés 51%. transz-Ciklopropán-2-(2-bróm-etii)-karbonsav-etilészter infravörös spektruma (metilénkloridban): 1710, 1420,1200,1180 cm-1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloro-50 formban), 60 MHz: 2 H 4,17 ppm (—O—CH2 — CH3 ) 2 H 3,45 ppm (—CH2 — CH2 — Br) 3 H 1,25 ppm (Cí/3 —CH 2 —) 55 M+=220 cisz-Ciklopropán-2-(2-brómetil)-karbonsav-etilészter infravörös spektruma (metilénkloridban): 1715, 1395. 1180 cm"1. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloro-60 formban), 60 MHz: 2 H 4,16 ppm (—O—CH2 — CH3 ) 2 H 3,42 ppm (—CH2 — CH2 — Br) 2 H 2,15 ppm (—CH2 — CH2 — CH) 3 H 1,28 ppm (CH3 — CH2 —) 65 M+=220 3
