171824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok előállítására
3 171824 4 már megadott jelentésűek, és A' egy IIa, IIb vagy Ilf képletű karbociklusos csoportot jelent — újak, és úgy állíthatók elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj, R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek, és B egy He, Ilg vagy Uh képletű karbociklusos csoportot jelent — oxidálunk. Az oxidációra célszerűen Collins-reagenst (piridin-krómtrioxid), Jones-reagenst [Cr03 (H + )aceton] vagy szulfid-reagenst használhatunk, amikor is az utóbbi esetben egy karbonsav kiindulási anyagként való használatánál a savat előnyösen védjük. CH3 / , ahol Z klóratomot vagy [a] képletű (Z — S \ csoportot jelent.) + CH3 ci-Azoknak a Illa általános képletű vegyületeknek az előállítására, amelyek képletében A B a IIb képletű karbociklusos csoportot jelenti, az oxidációt diklórdiciánobenzokinonnal vagy aktívált mangándioxiddal is végrehajthatjuk. A IV általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy V általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R2, R 3 és R 4 a fenti jelentésűek, és E Va, Vb vagy Ve képletű karbociklusos csoportot jelent, amikor is az Ve csoportban R4 a már megadott jelentésű — VI általános képletű vegyületekkel — ahol Rj a fenti jelentésű, R5 naftilcsoportot vagy szubsztituálatlan vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, és X klór-, jód- vagy brómatomot képvisel — reagáltatunk. A reakciót ismert módon, például Wittig-reakcióval, előnyösen dimetilszulfoxidban, 20 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kiindulási vegyületként használt VI általános képletű vegyületek — ebben a képletben R1; R 5 és X a fenti jelentésűek — újak, és úgy állíthatók elő, hogy például egy VII általános képletű 4-halogén-l-butént — ebben a képletben X klór-, jód- vagy brómatomot jelent — egy VIII általános képletű diazoecetsavas alkilészterrel-reagáltatunk — ebben a képletben K\ 9-alkilcsoportot jelent —, a keletkezett IX általános képletű ciklopropán-karbonsav-alkilészter izomerelegyet — ebben a képletben R'j és X a fenti jelentésűek — szétválasztjuk; azután adott esetben az észtercsoportot hidrolizáljuk, majd adott esetben a racemátot felbontjuk, adott esetben észterezzük, és egy X általános képletű foszfinvegyülettel — ebben a képletben R5 a már megadott jelentésű — reagáltatjuk. Azok az I általános képletű ciklopropán-származékok, amelyek képletében R! hidrogénatomot jelent, a megfelelő mennyiségű alkalmas szervetlen vagy szerves bázissal közömbösítve farmakológiailag elfogadható sókká alakíthatók. Az I általános képletű termék farmakológiailag elfogadható sói farmakológiailag elfogadható fémkationnal, ammónium- és aminkationnal vagy kvaterner ammóniumkationnal képezett sók lehetnek. Az itt leírt eljárások szerint dolgozva az optikailag aktív közbülső termékekből optikailag aktív vegyületeket állítunk elő. Amikor racém közbülső terméket használunk, akkor racém végterméket kapunk; ezek a termékek vagy elővegyületeik ismert módszerekkel optikailag aktív izomerjeikre választhatók szét. A találmány szerinti eljárással különféle savakat — amikor Rj hidrogénatomot jelent — vagy észtereket — amikor Rt 1—8 szénatomos alkil-, 3—10 szénatomos cikloalkil- vagy 7—12 szénatomos aralkilcsoportot 5 jelent — kapunk. Ha savat állítunk elő, azt észterré alakíthatjuk. Ha a végtermék észter, abból a sav felszabadítható. Az I általános képletű új vegyületek az irodalomban eddig még nem ismertetett termékek. A 2 217 044 szá-10 mú német szövetségi köztársasági nyilvánösságrahozatali iratban olyan prosztaglandin F2a származékokat ismertetnek, amelyek a farmakológiai hatás meghosszabbítása céljából a 16-helyzetben gátló csoportokat tartalmaznak. Ilyen vegyület például a 16,16-dimetil-prosztaglandin 15 F2a . Azt találtuk, hogy ha a 15-helyzetű hidroxilcsoport biológiai oxidációját 16,16-dimetilcsoporttal és egyidejűleg a ß-oxidaciot a 2,3-helyzetben ciklopropán-csoporttal megakadályozzuk, akkor a találmány szerinti 20 prosztaglandinok hatása lényegesen tovább tart, mint a 2 217 044 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett, hasonló célból előállított vegyületeké. A találmány szerint előállított I általános képletű 25 2,3-metilén-prosztaglandin-származékok állatkísérletekben értékes farmakológiai hatást mutattak, amely hasonló a természetes prosztaglandinok hatásához, de lényegesen hosszabb ideig tart. Az I általános képletű vegyületek hatását patkányok 30 gyomrának és vastagbelének simaizmain in vitro vizsgáltuk [N. Gilmore és munkatársai, Nature 218, 1135—1140 (1968)]. A vegyületek 1—100 fxg adagban a patkány gyomor és vastagbél simaizmainak összehúzódását váltották ki. Például a (+)-16,16-dimetil-2,3-35 -transzmetilén-prosztaglandin-E2 kétszer hatásosabbnak bizonyult, mint a prosztaglandin-E2 . Kitűnt, hogy az I általános képletű vegyületeknek hörgőtágító és vérnyomást csökkentő hatásuk is van, és a vérlemezkék aggregálódását gátolják. 40 Hörgőtágító hatásuk alapján az új vegyületeket a gyógyászatban hörgőasztma kezelésére és az orrjáratok duzzanatainak feloldására lehet felhasználni. Hörgőasztma kezelésére a hatásos adag 0,1—40 [xg/kg naponta 1—4 alkalommal, és az orrjáratok duzzanatainak fel-45 oldására 10 [Jig/ml és 20 mg/kg közötti koncentrációban hatásosak. Vérnyomást csökkentő hatásuk alapján az I általános képletű vegyületeket vérnyomáscsökkentőszerként lehet felhasználni, és a napi adag 0,1—20 [/.g/kg lehet. 50 Az I általános képletű vegyületek vérlemezkék aggregálódásának gátlására is alkalmazhatók, a napi adag 0,1—20 jJ.g/kg hatóanyag. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében D IIc vagy líd képletű csoportot jelent, 55 uterotonikus hatással is rendelkeznek. Az uterotonikus hatás meghatározására patkányok méhének spontán motilitására in situ kifejtett hatást vizsgáltuk [G. W. Bisset és munkatársai, Memoirs of the Society for Endrocrinology n° 14, Endogenous substances affecting 60 the myometrium, 185—198. Cambridge University Press (1966)]. Az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében D IIc vagy líd képletű csoportot jelent, patkányok méhen tartós összehúzódásokat idéztek elő 1—100 [i.g intravénás adagban. Például a (+)-16,16-65 -dimetil-2,3-transz-metilén-prosztaglandin-F2a a prosz-2
