171818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega- aril- és oxa-prosztaglandin-p-bifenilil-észterszármazékok előállítáásra
5 171818 6 A találmány szerinti eljárással előállított prosztaglandin-észter-származékok in vivo kísérletek szerint csökkent mértékben fejtenek ki mellékhatásokat az emésztőrendszerben. A találmány szerinti eljárással előállított új p-bifenililészter-származékok hatását az idő függvényében ábrázolva, laposabb görbét kapunk; ez gyakran előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek terápiás szempontból vizsgált fontosságát elsősorban például a kristályos 16-fenil-w-tetranor-prosztaglandin-E0 -p-bifenililészter bizonyítja, amely a PGE 2 -höz képest fokozottabb hipotenzív hatással rendelkezik, és ez a hatás hosszabb időn át fennáll. A fenti vegyületnek a sima izmokat stimuláló hatása a PGE2 -höz képest ugyanakkor jelentősen csökkent mértékben jelentkezik. A találmány szerinti eljárással előállított másik igen hatásos, szelektíven ható és kristályos vegyület például a 19-oxa-prosztaglandin-E2 -p-bifenililészter, amely a sima izmokra kifejtett hatása miatt felhasználható a termékenyülés gátlására és mesterséges abortusz kiváltására. A találmány szerinti eljárással előállított 15-(kisszénatomszámú)alkilszármazékok a találmány szerinti eljárással előállított prosztaglandin-rokonvegyületekkel (amelyekben R hidrogénatom) azonos hatással rendelkeznek. A 15-alkil-származékot előnyösen használhatjuk abban az esetben, ha a hatást sokkal hosszabb időn át kívánjuk fenntartani a szervezetben, ugyanis ezek hoszszabb idő alatt bomlanak, mint azok a vegyületek, amelyekben R hidrogénatom. A találmány szerinti eljárással előállított másik igen szelektíven ható, kristályos és hatékony új vegyület a szelektív hipotenzív hatású, aktivitását hosszú időn át megtartó, a PGE2 -nél háromszor-négyszer hatásosabb 13,14-dihidro-16-fenil-w-tetranor-PGF23 -p-bifenililészter. Az abortusz megindítására az E- vagy F-sorozatba tartozó 17-szubsztituált-w-trinor-prosztaglandin-p-bifenililésztert vizes szuszpenzióban vagy megfelelő tablettákban orálisan, naponta 1—7 alkalommal 1 mg és 20 mg közötti mennyiségben adagoljuk. Hasonló célra az oxa-prosztaglandin-p-bifenililészter-származékokat orálisan, naponta 1—5 alkalommal, 5 mg és 100 mg közötti mennyiségben adagoljuk. Intravaginális adagolásra a hasonló vegyületeket tartalmazó laktóz-tablettákat vagy impregnált tampont használhatjuk. Ilyen esetben a 17-fenil-u-trinor-PGE2 -bifenililésztert 1 mg és 20 mg, a 17-fenil-w-trinor-PGF2a -p-bifenilésztert 10 mg és 20 mg közötti mennyiségben 1—7 alkalommal, az oxa-prosztaglandin-p-bifenililésztereket 1-2 alkalommal 10 mg és 100 mg közötti mennyiségben használjuk. Az abortusz megindítására a 17-szubsztituált-co-trinor-prosztaglandin-p-bifenililésztereket intraamniotikusan is adagolhatjuk, naponta 1—5 alkalommal 5 mg és 40 mg közötti mennyiségben, de adagolhatjuk 1—24 órán át, percenként 5 mikrogramm és 500 mikrogramm közötti mennyiségben intravénás infúzióval is. A találmány szerinti eljárással előállított 17-, 18-, 19-és 20-Ar-szubsztituált, ahol Ar az előzőekben megadott jelentésű, prosztaglandinok és oxa-prosztaglandinok használhatók a szülés megindítására is. E célból a 17--szubsztituált-to-trinor-PGF2o.- vagy -PGE 2 -p-bifenililészterek etanollal és vizes nátriumkloriddal készült oldatát 1—10 órán át, percenként 0,05 mikrogram és 50 mikrogramm hatóanyag közötti mennyiségben intravénás infúzióval adagoljuk. A bronchodilatáció és nazális hatás kiváltására a 16-Ar-szubsztituált-co-tetranor-PGEr vagy PGE 2 -p-bi-5 fenilílésztert, ahol Ar az előzőekben megadott jelentésű, vizes etanolos oldatban, vivőanyagként fluorozott szénhidrogéneket használva adagoljuk, 3—500 mikrogramm/ml koncentrációban. A találmány szerinti eljárással előállított, E0-csoport-10 ba tartozó 16-Ar-szubsztituált-w-tetranor-prosztaglandinok p-bifenililésztereit (ahol Ar az előzőekben megadott jelentésű), továbbá az E2-csoportba tartozó 13,14--dihidro-származékok p-bifenililészter-származékait hipotenzív szerként használjuk. Az E-csoportba tartozó 15 15-Ar-szubsztituátt-co-pentanor-prosztaglandinok p-bifenililészter-származékait bronchodilatációs hatásuk miatt használjuk. A magas vérnyomás kezelésére ezeket a vegyületeket intravénás injekcióval, testsúlykilogrammonként 0,5 mikrogramm és 10 mikrogramm közötti 20 mennyiségben vagy előnyösen kapszulákban vagy tablettákban naponta és testsúlykilogrammonként 0,005 mg és 0,5 mg közötti mennyiségben adagoljuk. Az előzőekben ismertetett, adagolásra alkalmas ké-25 szítményeket, vagy bármely más készítményt semleges hígítóanyagokat, töltő- vagy hordozóanyagokat használva állítunk elő. Ilyen anyag például a víz, etanol, zselatinok, laktóz, keményítők, magnéziumsztearát, talkum, emészthető olajok, benzílalkohol, gumik, poli-30 alkilén-glikolok, vazelin, koleszterin vagy más, a gyógyszerészeiben ismert vivőanyag. Ezek a gyógyszerészeti készítmények adott esetben tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerválószereket, nedvesítőszereket, stabilizálószereket, vagy 35 más, biológiailag hatásos vegyületeket, például antibiotikumokat is. Az előzőekben ismertetett szerkezeti képletekben optikailag aktív vegyületeket ismertünk meg. Világos, hogy a megfelelő racemátok, mivel a fentiekben ismer-40 tetett biológiailag hatásos optikai izomereket tartalmazzák, szintén aktívak lesznek biológiailag. Az előzőekben és a szabadalmi igénypontokban szerkezeti képlettel megadott vegyületek ezeket a racemátokat is jelentik. 45 A racém keverékeket az optikailag aktív vegyületek előállításához hasonlóan állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az optikailag aktív kiindulási vegyület helyett a megfelelő racém keveréket használjuk. 50 A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. A példákban megadott olvadás- és forráspontok nem korrigált adatok. 1. példa A 16-(2-tienil)-co-tetranor-prosztaglandin-E2 -p-bifenililészter előállítása. 60 15 ml metilénkloridban 246 mg (0,65 mmól) 16-(2--tienil)-w-tetranor-prosztaglandin-E2 -t, 680 mg (4 mmól) p-fenilfenolt és 412 mg (1 mmól) diciklohexil-karbodiimidet oldunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten 65 keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson desz-3
