171818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega- aril- és oxa-prosztaglandin-p-bifenilil-észterszármazékok előállítáásra
3 171818 4 sen az emésztőrendszerben jelentkező mellékhatások, amelyek gyakran megfigyelhetők a természetes prosztaglandinok rendszeres adagolását követően [Lancet, 536 (1971)]. Ezenfelül előnyös lenne, ha olyan vegyületeket tudnánk előállítani, amelyek jól kristályosíthatok, mivel a nem kristályos vegyületek elkülönítése és tisztítása hoszszadalmas és nem gazdaságos eljárás. A találmány szerinti eljárás során olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol az I általános képletben A Ar-(CH2 )-n vagy R 2 0—(CH 2 )-m általános képletű csoport, ahol n 0 és 4 közötti egész szám, ha Z egyszeres vegyértékkötés vagy n 1—4, ha Z transz-kettőskötés, m értéke 1—-4, R2 kisszénatomszámú alkilcsoport; és a (CH 2 ) m — —OR2 csoport összesen 3—7 szénatomot tartalmaz, Ar 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, a- vagy ß-naftil-, fenil-, vagy monoszubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens fenil- vagy kisszénatomszámú alkoxicsoport lehet; R hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport; W egyszeres vegyértékkötés vagy cisz-helyzetű kettőskötés ; Z egyszeres vegyértékkötés vagy transz-helyzetű kettőskötés, és M oxigénatom, vagy egy III vagy IV képletű csoport. A találmány szerinti eljárással előnyösen a következő vegyületek para-bifenililészter-származékait állítjuk elő: 16-fenil-co-tetranor-prosztaglandin-E2 , 13,14-dihidro-16-fenil-w-tetranor-PGE2 , 16-fenil-w-tetranor-PGE^ 16-fenil-co-tetranor-PGE0 ,17-fenil-co-tetranor-PGE 2 ,17--fenil-co-trinor-PGF2aL , 17-(l-furil)-«-trinor-PGF 2 „ 16--(2-naftil)-w-tetranor-PGE2 , 16-(2-tolil)-w-tetranor-PGE2 , 16-(4-tolil)-co-tetranor-PGE 2 , 16-(4-metoxi-fenil)-co-tetranor-PGE2 , 16-(2-tienil)-w-tetranor-PGE 2 , továbbá 15-fenil-13,14-dihidro-co-pentanor-PGE2 , 15--metil-16-fenil-13,14-dihidro-w-tetranor-PGE2 , 19-oxa-PGE2 , 19-oxa-PGE 2ct , 17-oxa-PGE 2ct , 13,14-dihidro-15--epi-16-fenil-co-tetranor-PGE2 , 16-fenil-co-tetranor-PGF2a , 13,14-dihidro-16-fenü-w-tetranor-PGF2ß, 16--(p-difenil)-w-tetranor-PGE2, 15-epi-16-(2-naftil)-6> -tetranor-PGE2 és 16-(2-tienil)-to-tetranor-PGE 1 . A témában jártas szakemberek számára érthető, hogy a „nulla"-csoportba tartozó prosztaglandinok, például a PGE0 , olyan vegyületeket jelentenek, amelyekben az 5-ös és 6-os, továbbá a 13-as és 14-es szénatomok közötti kötés telített, azaz például a PGE0 5,6,13,14-tetrahidro-PGE2 -t jelent. A leírásban az „egyes-sorozat", illetve a „kettes-sorozat" alatt a prosztaglandin molekula oldalláncainak telítettségi fokát értjük, azaz a PGE2 , PGA2 és PGF 2 például a „kettes-sorozathoz", míg a PGEj, PGFt és a PGA t az „egyes-sorozathoz" tartozik. A jelen szabadalmi leírás teljes egészében, beleértve a szabadalmi igénypontokat is, egy adott prosztaglandinszármazék alatt a 15-ös szénatom szerinti mindkét epimer módosulatot értjük. A kisszénatomszámú alkilcsoportok alatt a továbbiakban 1—4 szénatomos alkilcsoportokat értünk. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol A, R, M, W és Z a fent megadott, p-fenil-fenollal reagáltatunk egy megfelelő észterezőszer, célszerűen diciklohexilkarbodi-5 imid jelenlétében. Jg, észterezést az ismert módon végezzük oly módon, hogy a II általános képletű prosztaglandint a reakciót nem befolyásoló oldószerben, általában metilénkloridban, például 1-2 mólnyi mennyiségű diciklohexil-10 -karbodiimid jelenlétében 1—10 mólnyi mennyiségű p-fenilfenollal reagáltatjuk. Az eljárás termékeit kromatográfiás úton tisztítjuk. A kromatografálást például semleges alumíniumoxiddal, szilikagéllel, előnyösen 60—200 mesh szemcseméretű 15 szilikagéllel végezzük. Az eluálást előnyösen nem reakcióképes szerves oldószerekkel, például éterrel, etilacetáttal, benzollal, kloroformmal, metilénkloriddal, ciklohexánnal vagy n-hexánnal végezzük, ahogy ezt a későbbiekben ismertetett példákban részletesen megadjuk. 20 Több in vivo és in vitro kísérlettel bizonyítjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított prosztaglandinszármazékok új-difenilészterei és ezek rokonvegyületei a természetes prosztaglandinokhoz hasonló élettani hatással rendelkeznek (lásd előbb). A vizsgálatok között 25 szerepel többek között a vegyületek hatásának bizonyítása tengerimalac méhből, tengerimalac csípőbélből és patkány méhből kivágott sima izomra, a vegyületek gátló hatásának bizonyítása a norepinefrin-indukált lipolízisre patkány zsírsejtekben, a hisztamin-indukált 30 hörgőgörcsre tengerimalacnál, a vegyületek hatásának bizonyítása kutya vérnyomására, a vegyületek gátló hatásának bizonyítása a sztressz-indukált ulcerációra patkánynál, a sósav- és a pepszin-kiválasztás gátlásának bizonyítása patkánynál és kutyánál, továbbá a vegyüle-35 tek hatásának vizsgálata az ADP- vagy kollagén-indukált vértest-aggregációra. A fenti vizsgálatokban megfigyelt élettani válaszok meghatározzák a kísérleti vegyületek használhatóságát 40 a különböző természetes és patológiás tünetek kezelésében. Ezek a hatások: vérnyomáscsökkentő hatás, bronchodilatációs hatás, antitrombogén hatás, gyomorfekélyellenes hatás, a sima izmokra kifejtett hatás (ez a hatás eredményezi a megtermékenyülés gátlását, a szülés meg-45 indítását, az abortuszt), a nem a sima izmokon keresztül, hanem például a luteolíziskor érvényesülő megtermékeny ülés-gátlás. A találmány szerinti eljárással előállított új prosz-50 taglandin-p-bifenililészterek a kiindulási prosztaglandinok hatásához hasonló hatást váltanak ki, ugyanakkor azonban mellékhatásaik nagymértékben csökkennek. A találmány szerinti eljárással előállított p-bifenililészter-származékok legfontosabb előnye, hogy a ki-55 indulási szabad savakhoz képest lényegesen csökkent mértékben okoznak hasmenést. A találmány szerinti eljárás egy másik előnye, hogy az eljárással előállított észterszármazékok igen könnyen kristályosíthatok, ami lehetővé teszi igen tiszta alakban 60 és jó kitermeléssel való előállításukat, ugyanakkor, amikor a prosztaglandinok (szabad sav) általában nehezen kristályosíthatok. A 16-fenil-w-tetranor-PGE2 metil- és p-metil-fenilészterei például nem kristályosodnak, míg ugyanezen vegyület p-bifenililészter-származé-65 ka igen jól kristályosítható. 2
