171805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(p-metil-szulfinil-benzilidén)- 2-metil-5- fluor-indenil- 3-ecetsav előállítására

5 171S05 6 savhalogenidet szokásos módszerekkel, előnyösen desztillációval különíthetjük el a reakcióelegyből. A (II) általános képletű y-halogénkarbonil-y-valerolaktonokat közömbös oldószer, például széndiszulfid, pohhalogénezett szénhidrogének, nitrált szénhidrogének vagy ezeket tartalmazó elegyek jelenlétében reagáltatjuk fölöslegben vett fluorbenzollal. Oldószerként előnyösen nem-vizes anyagokat használunk fél, víz jelenlétében ugyanis a katalizátor bomlást szenvedhet. Oldószerként előnyösen diklóretánt, kloroformot metiléndikloridot, 0,0-diklórbenzolt, nitrobenzolt, széndiszulfidot vagy hexánt alkalmazunk. A reakciót körülbelül 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 5—-25 C°-on hajtjuk végre. A reakció sebessége a reakcióelegy hőmérsékletétől függően változik. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót rendszerint az átalakulás teljessé válásakor állítjuk le. Az acilezés során katalizátorként Lewis-savakat, így gallium-trihalogenideket, alumínium-trihalogenideket, antimon-trihalogenideket, titán-tetrahalogenideket, bór-trihalogenideket vagy vas-trihalogenideket használhatunk fel. A katalizátort 1 mól valerolaktonra vonatkoztatva körülbelül 0,001^-10,0 mól, előnyösen körülbelül 0,01—3,0 mól mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. Katalizátorként előnyösen alumínium-trikloridot vagy alumínium-tribromidot alkalmazunk. A fluorbenzolt rendszerint fölöslegben adjuk a reakcióelegyhez. A fluorbenzol fölöslege, amely az oldószer szerepét is betöltheti, elősegíti a kívánt termék képződését. Általában úgy járunk el, hogy a savhalogenidet adjuk a fluorbenzol és a katalizátor elegyéhez, a reagenseket és a katalizátort azonban más sorrendben is elegyíthetjük egymással. A reakció lezajlásának biztosítása érdekében 1 mól savhalogenidhez 1 mólekvivalensnél nagyobb mennyiségű katalizátort kell adnunk; az elméletileg szükséges katalizátor-mennyiség 2,0 mólekvivalens. 1 mól savhalogenidre vonatkoztatva általában 2-3 mólekvivalens, előnyösen 2,2—2,5 mólekvivalens alumínium-trihalogenidet adunk a reakcióelegyhez. A reakció során alkalmazandó nyomás nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót. rendszerint nyílt rendszerben, atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. Az acilezés során termékként a (III) képletű y-(p-fluor-benzoil)-y-valerolaktont kapjuk. A fluorbenzol acilezésére a (II) általános képletű savhalogenideken (így a savkloridon) kívül az (I) képletű szabad savat vagy az (Ic) képletű savanhidridet is felhasználhatjuk. Amennyiben acilezőszerként a szabad savat vagy a savanhidridet alkalmazzuk, növelnünk kell a Lewis-sav katalizátor mennyiségét, ugyanis a reagensek nagyobb mennyiségű Lewis-savat kötnek meg komplex formájában. Ha az acilezést az (I) képletű szabad savval végezzük, 50%-kal, míg ha az acilezést az (Ic) képletű savanhidriddel végezzük, 100%-kal kell növelnünk a katalizátor mennyiségét a savhalogenidekkel végzett reakcióban felhasznált katalizátormennyiséghez viszonyítva. Amennyiben acilezőszerként az (I) képletű y-karboxi-y-valerolaktont használjuk fel, katalizátorként a korábban felsorolt Lewis-savakon kívül hidrogénfluoridot, kénsavat és polifoszforsavat is alkalmazhatunk. A (III) képletű y-(p-fluor-benzoil)-y-valerolaktont az (la) képletű 5-metil-2(3 H)-fuoronból kiindulva is előállíthatjuk. A szintézis első lépéseit a (B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A kiindulási anyagként felhasznált 5-metil-2(3 H)-fuoront legalább katalitikus mennyiségű protonos sav, például kénsav, vagy valamely korábban felsorolt Lewis-sav jelenlétében, körülbelül 5—200 atmoszféra nyomáson szénmonoxiddal reagáltatva (IA) képletű 5 aktivált vegyületté alakítjuk. Ez az aktivált vegyület a jelenlevő, aktív hidrogént tartalmazó vegyületekkel a (B) reakcióvázlaton feltüntetett módon lép reakcióba. Amennyiben az aktív hidrogént tartalmazó vegyület víz, a reakció termékként (I) képletű y-karboxi-y-10 -valerolaktont szolgáltat, míg ha aktív hidrogént tartalmazó vegyületként valamely HX általános képletű hidrogenidet használunk fel, termékként (II) általános képletű y-halogénkarbonil-y-valerolaktonokat kapunk. 1 mól (la) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 15 0,001—10,0 mól, előnyösen 0,01—3,0 mól savas katalizátort használunk fel. A reakciót körülbelül 0—200 C°on, előnyösen 10—35 C°-on hajthatjuk végre. A reakcióelegyet 2—20 percig keverjük, majd az elegyhez fluorbenzolt adunk. Amennyiben a fluorbenzolt fölöslegben 20 használjuk fel, a fluorbenzol az oldószer szerepét is betöltheti, reakcióközegként azonban egyéb közömbös, nem-vizes szerves oldószereket, például szénhidrogéneket, pohhalogénezett szénhidrogéneket, széndiszulfidot vagy azok elegyeit is felhasználhatjuk. Oldószerként 25 előnyösen hexánt, metiléndikloridot vagy széndiszulfidot alkalmazunk. A reakció sebessége a reakcióelegy hőmérsékletétől függően változik. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót általában akkor állítjuk le, amikor az átalakulás lényegében teljessé vált. Ter-30 mékként (III) képletűy-(p-fluor-benzoil)-y-valerolaktont kapunk. A következő lépésben a (III) képletű y-(p-fluor-benzoil)-y-valerolaktont Lewis-sav katalizátor jelenlétében, 80—200 C°-on, előnyösen 105—180 C°-on 35 ciklizáljuk. A reakció sebessége az alkalmazott hőmérséklettől függően változik. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót általában akkor állítjuk le, amikor az átalakulás lényegében teljessé vált. Lewissav katalizátorként a Friedel-Crafts reakció ismertetése-40 kor felsorolt katalizátorokat alkalmazhatjuk. Katalizátorként előnyösen alumínium-trihalogenideket, célszerűen alumínium-trikloridot használunk. A reakcióelegyhez 1 mól (III) képletű vegyületre vonatkoztatva 0,001—10,0 mól, előnyösen 0,01—3,0 mól katalizátort 45 adhatunk. A ciklizálást oldószer, például halogénezett szénhidrogének, nitrált szénhidrogének vagy sóömledékek jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen 0,0-diklór-benzolt, nitrobenzolt, nitrometánt vágy olvadt 50 nátriumklorid-alumíniumklorid sókeveréket használunk fel. A legcélszerűbb oldószernek az 0,0-diklór-benzol bizonyult. A reakció során alkalmazandó nyomás nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót rendszerint nyílt rendszerben, atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. 55 Termékként 2-metil-5-fluor-indanon-3-ecetsav és 5-fluor-indanon-2-propionsav elegyét kapjuk; a 2-metil-5--fluor-indanon-3-ecetsav részaránya a hőmérséklet emelésével fokozható. A ciklizálást az acilezésre felhasználttal azonos reak-60 cióedényben is végrehajthatjuk. Ekkor a reakcióelegyhez szükség esetén az előző lépésben elbomlott katalizátormennyiség pótlására további katalizátort adunk, majd a rendszert a ciklizálás hőmérsékletére melegítjük. Amennyiben az acilezési és ciklizálási lépést egy reakció-65 edényben hajtjuk végre, az acilezést célszerűen valamely *3