171805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(p-metil-szulfinil-benzilidén)- 2-metil-5- fluor-indenil- 3-ecetsav előállítására

7 171805 8 magas forráspontú oldószer, például 0,0-diklór-benzol jelenlétében végezzük. A (IV) képletű 2-metil-5-fluor-indanon-3-ecetsavat a (Illa) képletű 4-(p-fiuor-benzoil)-3-penténkarbonsavból kiindulva is előállíthatjuk. A (Illa) képletű új vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy fluorbenzolt a Friedel-Crafts reakciók körülményei között y-metil-glutakonsavanhidriddel acilezünk. Az acilezést oldószer jelenlétében vagy távollétében egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként közömbös, nem-vizes folyadékokat, így fluorbenzolt, polihalogénezett szénhidrogéneket, szénhidrogéneket vagy széndiszulfidot használhatunk fel. Ezeket az oldószereket egymással elegyítve is alkalmazhatjuk. Különösen előnyös oldószernek bizonyult az 0,0-diklór-benzol, a metiléndiklorid, a széndiszulfid és a hexán. Az acilezést körülbelül 0—85 C°-on, előnyösen 70— 85 C°-on hajtjuk végre. A reakció sebessége az alkalmazott hőmérséklettől függően változik. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót rendszerint akkor állítjuk le, amikor az átalakulás lényegében teljessé vált. A reakció során alkalmazandó nyomás nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót általában nyílt rendszerben, atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. A reakcióban Lewis-sav katalizátorként a korábban felsorolt anyagokat használhatjuk fel. Különösen előnyös katalizátoroknak bizonyultak az alumínium-halogenidek. A reakcióelegyhez 1 mól y-metil-glutakonsavanhidridre vonatkoztatva körülbelül 0,001—10,0 mól, előnyösen 0,01—3,0 mól katalizátort adhatunk. Az így kapott (Illa) képletű 4-(p-fluor-benzoil)-3-penténkarbonsavat a korábban ismertetett körülmények között ciklizáljuk. A ciklizációs lépésben termékként (IV) képletű 2-metil-5--fluor-indanon-3-ecetsavat kapunk. A (IV) képletű 2-metil-5-fluor-indanon-3-ecetsavat redukáló vegyszerekkel reagáltatva vagy katalitikus hidrogénezés útján alakíthatjuk át 2-metil-5-fluor-indanol-3-ecetsavvá. Redukálószerként például alkálifém-bórhidrideket vagy alumínium-izopropoxidot alkalmazhatunk. A vegyszeres redukciót a felhasznált redukálószer jellegének megfelelő, közömbös oldószerben, például vízben, alkoholban vagy azok elegyeiben hajtjuk végre. Redukálószerként előnyösen nátrium-bórhidridet alkalmazunk lúgos-vizes közegben. 1 mól (IV) képletű indanon-vegyületre vonatkoztatva általában 0,25—3 mól, előnyösen 1,2—2,0 mól redukálószert használunk fel. Oldószerként például lúgos vizet, metanolt, etanolt vagy — célszerűen — izopropanolt alkalmazhatunk. A reakciót körülbelül 0—85 C°-on, előnyösen 40—82 Cc-on

hajtjuk végre. A reakció sebessége az alkalmazott hőmérséklettől függően változik. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót rendszerint akkor állítjuk le, amikor az átalakulás lényegében teljessé vált. A vegyszeres redukció során alkalmazandó nyomás nem döntő jelentőségű tényező; a vegyszeres redukciót általában nyílt rendszerben, atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. A (IV) képletű 2-metil-5-fluor-indanon-3-ecetsavat katalitikus hidrogénezéssel is redukálhatjuk. Katalizátorként például finom eloszlású nikkelt, irídiumot, réniumot, ruténiumot, ródiumot, platinát vagy palládiumot, vagy a felsorolt fémek oxidjaiból redukcióval kialakított katalizátort használhatunk fel. Ahidrogénezést zárt rendszerben, atmoszferikustól 200 atmoszféráig, előnyösen atmoszferikustól 10 atmoszféráig terjedő nyomáson hajtjuk végre. A reakciót adott esetben oldószeres közegben végezhetjük. Oldószerként például telített szénhidrogéneket, alkoholokat, észtereket, lúgos vizet vagy a felsorolt oldószerek elégyeit alkalmazhatjuk. A katalizátort adott esetben hordozóra (például csont-5 szénre) felvitt állapotban is felhasználhatjuk. A reakció sebessége az alkalmazott hőmérséklettől függően változik. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező; a hidrogénezést általában akkor állítjuk le, amikor az átalakulás lényegében teljessé vált. A kapott (V) képletű 10 2-metil-5-fluór-indanol-3-ecetsavat rendszerint nem különítjük el a reakcióelegyből, hanem közvetlenül a képződési reakcióelegyben reagáltatjuk tovább. A (V) képletű 2-metil-5-fluor-indariol-3-ecetsavat sav vagy bázis jelenlétében, melegítés közben dehidratálhat-15 juk. A dehidratálást előnyösen sav jelenlétében végezzük; ekkor termékként a (VI) képletű új 2-metil-5--fluor-ind-l-én-3-ecetsavat kapjuk. A reakcióban ásványi és szerves savakat egyaránt felhasználhatunk. A reakciót előnyöseri ásványi savak, alkilszulfonsavak vagy 20 arilszulfonsavak, így p-toluolszulfonsav, sósav, kénsav vagy metánszulfonsav jelenlétében hajtjuk végre. 1 mól (V) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 0,001— 10 mól, előnyösen 0,01—0,2 mól savat használunk fel. A savas dehidratálást közömbös szerves oldószerek, 25 például szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének vagy ezek elegyei jelenlétében is végrehajthatjuk. Oldószerként előnyösen etilbenzolt, toluolt.xiloltvagy benzolt használunk fel. Különösen előnyös oldószernek bizonyult a benzol. 30 Az (V) képletű vegyület dehidratálását bázis jelenlétében is végrehajthatjuk; ekkor termékként a megfelelő ind-2-én-vegyületet kapjuk. Bázisként például nátrium-alkoxidokat, nátrium-amidot, kálium-alkoxidokat, alkálifém-hidroxidokat vagy alkáliföldfém-hidroxi-35 dókat, így nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-metoxidot vagy kálium-etoxidot használhatunk fel. 1 mól (V) képletű vegyületre vonatkoztatva általában 0,1—100 mól, előnyösen 3,0—10 mól bázist adunk a reakcióelegy-40 hez. A dehidratálást közömbös szerves oldószerek, például alkoholok, éterek vagy ezek elegyei jelenlétében is végrehajthatjuk. Oldószerként például glikol-metilétert, dietilénglikol-dimetilétert, trietilénglikol-dimetilétert, metanolt, etanolt, izopropanolt vagy terc-butanolt 45 alkalmazhatunk. Különösen előnyös oldószernek bizonyult az etanol és az izopropanol. A dehidratálást 20—150 C°-on, előnyösen 60—100 C°on hajthatjuk végre. A reakció sebessége az alkalmazott hőmérséklettől függően változik. A reakcióidő nem 50 döntő jelentőségű tényező; a reakciót általában akkor állítjuk le, amikor az átalakulás lényegében teljessé vált. A reakció során alkalmazandó nyomás szintén nem döntő jelentőségű tényező, figyelembe véve azonban, hogy a reakció vízkilépéssel jár, a rendszert célszerűen 55 atmoszferikus vagy annál kisebb nyomáson tartjuk. A reakciót általában nyílt rendszerben, atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre. Amennyiben a dehidratálást bázis jelenlétében végezzük, termékként a (Via) képletű 2-metil-5-fluor-ind-2-én-3-ecetsavat (ismert vegyület) 60 kapjuk. A benzilidén-szubsztituens bevitele során a (VI) vagy (Via) képletű vegyületet oldószeres közegben, erős bázis jelenlétében, 0—100 C°-on (előnyösen 20—80 C°-on) p-metilszulfinil-benzaldehiddel vagy p-metiltio-benzalde-65 hiddel reagáltatjuk. 1 mól indén-vegyületre vonatkoztatni